一、莨菪戒毒的前期研究

　　莨菪类药我国植物资源丰富，药用历史悠久，民间传说使之披上神秘色彩。天仙子、三分三和唐古特莨菪中的生物碱主要有东莨菪碱、莨菪碱、山莨菪碱等。现代药物分类为胆碱能受体阻断药又称抗M-受体药。在老一辈专家钱潮、祝寿河教授启发下，我们研究莨菪类药四十年。60年代我们在临床上采用东莨菪碱抢救重型乙脑和流脑休克。随后参加全国中药麻醉协作研究积累了洋金花（东莨菪碱）和樟柳碱的用药经验。80年代初，我们完成了十几项不同层次水平的莨菪类药药理研究，发现了莨菪类药多项非胆碱能受体拮抗作用即非抗M-受体作用，如调节多种神经体液和细胞因子，钙拮抗，抗氧化自由基和膜保护及改善微循环作用，为临床扩展莨菪类药适应证找到了理论基础，也重新认识了经典M受体在发病学中的作用。

　　到80年代末，对莨菪戒毒研究已明确了三点：一是阿片成瘾者的戒断症状酷似M受体亢进；二是经典实验已证明东莨菪碱1mg拮抗吗啡20mg所致的呼吸抑制；三是有东莨菪碱静脉复合麻醉（中麻）经验。

　　二、莨菪戒毒临床研究

　　80年代末国内吸毒人数急剧增加，在我国早已绝迹的毒品祸害又死灰复燃。我们出于对社会的责任和掌握莨菪类药研究的成果，90年代伊始，我们立即投入戒毒研究，赴云南吸毒“重灾区”进行考察和群防群治。很快便推出“1+1戒毒法”即以东莨菪碱为主，辅以小剂量氯丙嗪的静脉复合麻醉对海洛因依赖者的脱毒疗法。1994年7月在宁波戒毒新疗法国际研讨会期间中外专家达成共识，并给予充分肯定。全美滥用药物治疗中心主任Clark HW、美国国立卫生研究院药物滥用研究所开发部主任Vocci FJ提出，该法是我所见较好的非成瘾方法，具有中国特色，有很大潜力和发展前景。至今我们用此法脱毒已超过8500余例次（其中外籍和港澳台59人），为上海、南京、西安等地转让或培训技术，也为俄罗斯等4国戒毒专家进行技术培训。

　　1996年我们在《中华医学杂志》报告了临床疗效观察。以海洛因依赖的自愿戒毒者100例为东莨菪碱治疗组，另设美沙酮、可乐宁两个对照组各50例。治疗组第1-6日，东莨菪碱0.03mg-0.06mg/kg.d，氯丙嗪0.5mg/kg.d，第6天后改用口服东莨菪碱。对照组按《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》（卫生部药政管理局制订）用药。采用姜佐宁等《戒断症状观察表》和不良反应观察表。每日上午10时记录，10天为疗程，全部病人脱毒均有效。纳洛酮催瘾试验阴性，尿检吗啡阴性。结果显示1+1戒毒法能迅速有效地控制海洛因依赖者的戒断症状。美沙酮治疗组第1-5天两者疗效相似，但到第6-10天后期停药仍出现不同程度戒断症状。病人渴求得到较大剂量的美沙酮，美沙酮自身有依赖性。可乐宁组在前72小时内不能满意控制戒断症状。副作用有头晕、心动过缓和血压下降。东莨菪碱治疗组在静脉用药时要严密监护和呼吸管理。1+1戒毒法优点是主药非成瘾性，控制戒断症状迅速，病人无痛苦，有性功能障碍的吸毒病人一周内多能改善性功能。毒品代谢和排泄加快，经脱毒治疗病人均能早期顺利转入纳曲酮预防复吸给药，使纳曲酮接受率由20%提高到100%，延长了脱毒后操守时间。

　　为了满足不同脱毒者的需要，在国内尚未开展快速脱毒研究情况下，我们进行了纳曲酮和纳洛酮快速脱毒治疗海洛因依赖者的临床研究。84例病人均是本中心自愿脱毒的病人，每人都经知情同意。病人先口服纳曲酮30-50mg，接着东莨菪碱0.03mg-0.05mg/kg，静脉滴注。躁动者辅以氯丙嗪50mg。在治疗期间，每隔1小时肌注纳洛酮0.4-0.8mg，总量3.2-4.0mg，治疗时间为6-8小时。治疗后第二日催瘾试验阴性者再口服纳曲酮50mg；阳性者服纳曲酮50mg同时加用东莨菪碱治疗。第二天在上述用药后评定：戒断和显效94%，第3日开始常规口服纳曲酮50mg.d，病人无其他戒断反应。本疗法可以明显缩短疗程，安全而有效，可快速顺利转入纳曲酮维持预防用药。

　　为了掌握东莨菪碱对海洛因依赖者心理和精神障碍的影响，我们对本中心自愿脱毒的84例在东莨菪碱伍用纳曲酮快速脱毒前后采用90项临床症状自评量表（SCL-90）抑郁自评量表（SDS），焦虑自评量表（SAS）作心理测试，结果显示随着吸毒时间延长和吸毒剂量增加，病人主观的身体不适感及躯体化症状和强迫症状及感知障碍的阳性数增加，病人的抑郁和焦虑明显增加。经快速脱毒治疗后所有病人表现为注意力集中，情绪稳定，诚信度增强，与亲属关系改善，抑郁和焦虑分值明显减轻，经心理渴求量表测试病人的心理渴求不同程度减少，康复信心和动机增强。本研究提示，在脱毒后纳曲酮维持有利于康复和防复吸。

　　三、莨菪戒毒基础研究

　　首先我们用抗-M受体的东莨菪碱（Sco）对抗吗啡依赖大鼠鞘内注射M受体激动剂产生类似的阿片戒断症状和阿片受体拮抗剂激发的戒断症状，进行有效试验和剂量选择。结果显示外周给药或鞘内注射M-受体拮抗剂Sco能明显减少各项吗啡戒断症状。大鼠单用Sco0.5mg/kg有效，多次效果较好，与氯丙嗪合用更好。采用高效液相色谱-电化学检测法发现吗啡依赖大鼠脊髓中5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（前者的降解产物，5-HIAA）含量均高于正常对照（P<0.01），Sco处理组二者均降低（P<0.05）。停用吗啡1天自然戒断组5-HT含量降至正常水平之下，Sco组大鼠则升高，停用吗啡6天后，二组脊髓5-HT含量均高于正常对照，Sco对心房中5-HT含量的升高无影响。结果提示Sco抑制吗啡依赖大鼠脊髓中5-HT的合成，减轻和逆转吗啡依赖机制可能与中枢5-HT有关。采用放免法测定大鼠血清和尿吗啡浓度，研究证明Sco可促进吗啡皮下吸收入血，增加吗啡代谢和排泄，并与Sco剂量呈正相关。用放免法测定Sco对吗啡依赖大鼠下丘脑-垂体和血浆内啡肽样免疫活性物质，（ir-β-EP）和催产素样免疫活性物质（ir-OT）含量变化，结果提示吗啡成瘾后下丘脑、血浆中ir-β-EP和ir-OT含量增加，而垂体中两者含量降低。Sco使下丘脑-垂体轴β-EP含量增加和下丘脑OT的含量降低垂体含量增加而减轻对吗啡的依赖和耐受。随后又证明东莨菪碱急性或慢性处理对吗啡依赖大鼠血浆下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平紊乱有一定治疗作用。

　　为了探讨M受体亚型在吗啡依赖大鼠中的作用采用热板反应测定法，选用M1和M2受体拮抗剂观察对吗啡依赖的影响。结果证明在外周以M2受体，在脊髓以M1受体为主参与吗啡耐受和依赖过程。我们利用逆转录聚合酶链反应（PT-PCR）以β-actin mRNA为内标检测吗啡依赖大鼠脊髓和脑干的前脑啡肽原（PPE）和前强啡肽原（PPO）mRNA表达的影响结果，证明M受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂和一氧化氮合酶（NOS）对吗啡自身给药模式、踏板反应率、吗啡用药量及自由活动度的影响。结果发现Sco在吗啡戒断反应时增加PPE和PPD基因表达，可能是它们有效控制吗啡戒断症状的机制之一。

　　我们在猕猴建立吗啡静脉自身给药模型以及反应恢复行为的模型，观察不同浓度Sco急性处理可以减弱程序控制下的吗啡静脉自身给药行为，不仅表现为总用量和反应速率的降低，而且还可延迟自身给药行为的起动，同时对自身给药行为的模式有较大的影响。小剂量东莨菪碱可使急促的用药行为变为缓慢，大剂量（0.75mg/kg）几乎可以完全阻断动物的踏板反应。结果显示东莨菪碱急性处理可延迟淬灭后踏板反应的恢复，而慢性处理可降低动物的踏板反应率及总的强化次数。提示Sco对复吸行为可能有一定治疗作用。然而在人类影响复吸行为有如社会、心理和认知等多种因素参与，情况更为复杂。

　　另一项行为药理学研究，条件性位置偏爱实验也是一种评价药物精神依赖性的方法，我们在SD大鼠通过侧脑室微量注射4个不同剂量（10μ-80μg）的Sco，实验结束后取包括注射部位在内脑组织块切片证实侧脑室定位准确（不准确数据则舍弃）。位置偏爱有机玻璃箱由黑白两色（前者底板光滑，后者粗糙），前5天训练，每天上午下午大鼠各皮下注射一次吗啡，一次等量生理盐水，注射吗啡后置于白箱中，给生理盐水后置于黑箱中，两箱之间放置平台，以便大鼠在二箱之间自由活动，第6天测试动物位置偏爱效应，结果显示与生理盐水对照组相比，侧脑室注射Sco20μg、40μg、80μg能显著降低吗啡条件性位置偏爱效应，提示Sco能降低吗啡精神依赖潜力，可能与学习和记忆有关。

　　四、东莨菪碱脱毒疗法的临床评价

　　为了评价东莨菪碱疗法（即“1+1”杨氏戒毒法）我们对2000年收治的1487例次海洛因依赖者进行了全面观察、监护和检测。所有病例脱毒前后测定尿吗啡含量和戒断症状评分，动态监测体温、血压、血常规、尿常规、肝功能、心电图、心率、呼吸、X光胸平片和血氧饱和度。有些有特殊临床表现病人还做临床生化试验、细菌学检查、血气分析、肾功能、消化道潜血试验、脑电监护、（Module 90481型4通道脑电测线仪）和支气管内纤镜等。

　　1476例用东莨菪碱疗法10天内有效控制海洛因依赖者戒断症状。9天内尿吗啡测定全部转阴性，各项监护指标无异常。有11例因有严重并发症，缺乏东莨菪碱疗法适应证而改用其他戒毒方法。Sco一般副作用为口干、嗜睡、瞳孔扩大、小便不畅等，随着剂量减少症状逐渐减少或消失。治疗并发症不多，发现吸入性肺炎（Mendlson综合征）12例，经用山莨菪碱、地塞美松和抗生素治疗，在2-4天症状消失，胸片阴影吸收。2例轻度胃出血，经用胃管冷水灌洗和洛塞克2天内控制。上述并发症病人均按期顺利完成脱毒治疗。10例脑电功率谱四个频带中α、β、θ总计超过96%，提示在给东莨菪碱治疗6小时内，病人处在一种安全有效的轻麻醉状态。一例出生14小时发作海洛因戒断症的新生儿，经治疗4天，反复抽搐等严重戒断症状和肺炎、心衰、中毒性脑病等并发症消失，尿吗啡转阴性。我们认为，用东莨菪碱疗法为海洛因依赖者进行脱毒是安全有效的，倍受脱毒者欢迎。