1 临床疗效举例

    1.1 莨菪类药治疗冠心病和高脂血症:中国微循环与莨菪类药研究学会在1985年组织全国协作研究调微Ⅰ号（含三分三流浸膏，折合莨菪碱0.12mg的片剂）治疗冠心病、高脂血症。观察403例冠心病和高脂血症患者，其中92例常规治疗作为对照组。采用逐片递增递减法给药，1周内增至每次6片，每日3次；维持半个月，再逐日递减，1周内减至每次1片，每日3次；1周后，再逐日递增，重复第2、3个疗程。临床显示：症状改善、心绞痛减少或消失、血脂降低、甘油三酯（TG）降低均较显著，并具有抗粥样硬化指数〔高密度脂蛋白-胆固醇/总胆固醇（HDL-C/TC）升高、全血比黏度降低、改善缺血性心电图变化、改善微循环障碍等作用。莨菪组显效率23.1%,有效率73.1%,无效率3.8%；对照组显效率7.1%，有效率62.2％，无效率30.7％（Ｐ均<0.01）。部分患者出现心率增快，但未影响疗效；主要不良反应有口干、眼花、排尿不畅，适应性给药可减轻不良反应。建议青光眼者忌用，前列腺肥大者慎用。该研究通过专家鉴定后，药物转让给民生制药厂生产，更名为冠脉苏（现名克朗宁），成为预防和治疗冠心病的常用药。

    1.2 莨菪类药治疗急性心肌梗死(AMI)合并心力衰竭(心衰)：王孝惠等〔2〕报道，在常规抢救无效时采用东莨菪碱治疗AMI合并重度泵衰竭3例均获成功。

    1.3 莨菪类药治疗AMI合并心律失常：莨菪类药在某些心律失常的鉴别诊断（如阿托品试验）与多种心律失常治疗中仍有实用价值。临床报道几乎涉及各种心律失常，其中许多是常规治疗无效而改用莨菪类药。王孝惠等〔3〕在CCU采用大剂量东莨菪碱成功抢救4例心跳、呼吸停止患者。我们认为莨菪类药最适合于心排血量下降和周围组织低灌流心动过缓的冠心病。例如：①心梗症状开始时心动过缓伴心排血量降低，周围组织灌注不足或频发室性期前收缩(室早)；②急性下壁心梗出现Ⅱ度1型或Ⅲ度房室传导阻滞(AVB)伴低血压，缺血性胸痛或室性心律失常等症状；③用硝酸甘油后出现持续心动过缓和低血压，加重心肌缺血；④吗啡所致的恶心、呕吐；⑤室性停搏；⑥冠心病伴迷走神经功能亢进或预防迷走性晕厥发作(可选用口服)。

    2 治疗学药理基础

    2.1 植物神经调节作用：众所周知，莨菪类药在经典药理上是抗胆碱能神经剂，习惯称抗M受体类药。莨菪类药与乙酰胆碱（Ach）竞争M受体，占据前膜M受体，促使Ach释放，阻断效应器上M受体，Ach被胆碱酯酶(ChE)水解。业已证明，莨菪类药直接阻断M受体，间接阻断α受体，其拮抗儿茶酚胺的作用类似酚妥拉明。阻断的机制分别在突触后膜的α1受体，突触前膜的α2受体。高浓度莨菪类药可非特异性地阻断"胺泵"，导致交感递质释放减少。大剂量莨菪类药直接作用平滑肌，影响平滑肌收缩必需的钙离子内流，使平滑肌松弛，解除血管痉挛。然而在正常与病理状态下，莨菪类药对植物神经调节作用效应和剂量差异大，病情越危重越耐受,年龄的剂量个体差异大。AMI时通常以交感亢进为主，也有转为副交感危象。有些下壁、后壁心梗一开始就可出现副交感亢进，有的个体易发迷走性晕厥和猝死。

    2.2 改善微循环，增加心肌供血：大循环和微循环是一个完整体。微循环障碍是一种常见和重要的发病学基础，也是中医血瘀证的微观指征之一，活血化瘀与改善微循环是中西医的一个结合点。冠状动脉(冠脉)粥样硬化(AS)是冠心病的病理基础。管壁脂质浸润、血栓形成、血黏度升高、微动脉痉挛、斑块脱落栓塞均可致微循环障碍，在神经内分泌和细胞因子参与下，造成冠脉痉挛、心肌缺血、心肌损伤和梗死。临床观察证明冠心病的病情与外周微循环（甲襞、球结膜）改变常有大致平行的表现，可供临床参考。莨菪类药疏通与改善微循环主要表现在〔1〕：①调节微血管舒缩：明显的解痉作用，扩张微动脉，开放闭锁的微循环前、后闸门，恢复微循环灌流，改善血液的病理性分布；②改善微循环血液流态：莨菪类药降低血黏度，增强红细胞变形性，减轻红细胞和血小板聚集，减轻白细胞附壁，加快血流速度，增加血流量；③减少微血管渗漏：莨菪类药减轻毛细血管、后微静脉和微静脉的渗透和漏出；④增强微血管自律运动：注射莨菪类药后可见微动脉自律运动的振幅增高，频率加快，血流量增加，改善微循环对整体血流动力学影响和心肌灌流均很重要，增加心肌血供，获得氧供大于氧耗的净效应。

    我们〔1〕在实验性犬和兔冠脉痉挛（由马来亚麦角新碱或垂体后叶素引起）的模型上，证明莨菪类药有扩张冠脉和抗心律失常及调整血流动力学作用。我们应用86铷测定调微Ⅱ号（含东莨菪碱和阿托品的注射剂），对小鼠心肌营养血流量的影响。结果显示，调微Ⅱ号能显著增加营养性心肌血流量，其作用较潘生丁稍迟，峰值略低，但维持时间长，加入剂量可增加其强度。我们用高位结扎冠脉前降支制备兔心梗模型，并以心得安、生理盐水为对照。实验显示莨菪类药可使抬高的ST段压降低，ST段异常抬高数减少，病理性Q波深度变浅和出现Q波数减少，ST段恢复到等电位线的时间提前，升高的血浆cAMP浓度减低，并较快恢复正常，梗死心肌重量百分比减少，梗死范围缩小。采用无创伤性心功能检查证明，莨菪类药能延长兔左心室射血时间（LVET），加快射血前期速度（PEP），缩短舒张心室收缩时间（TVCT），缩小PEP与左心室舒张末期压(LVEP)比值(PEP/LVEP)，提示左心室功能增强。我们对冠心病患者、正常家兔和失血性休克家兔使用调微Ⅱ号，均发现全血比黏度明显下降，微循环改善。休克家兔纤维蛋白原和血细胞比容也明显降低。韩启德〔4〕证明山莨菪碱对缩小实验性心梗范围、恢复心肌收缩性、改变超微结构和血流动力学等方面均有良好作用。

    2.3 细胞保护作用：钙离子在细胞内的积聚是细胞损伤的重要环节。唐朝枢〔5〕借助组织病理学检查和心肌钙量的测定，比较异搏定和山莨菪碱对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌坏死的影响。结果表明，山莨菪碱能显著抑制其心肌含钙量的增加，但作用不如异搏定完全；能显著抑制钙离子所致的血管条收缩反应，提示有钙拮抗作用。肖殿模等〔６〕在休克模型上发现，花生四烯酸代谢产物血栓素A2（TXA2）、前列环素（PGI2）、白三烯（LT）均显著升高，莨菪类药能减少TXA2、PGI2、LT和前列腺素前体的形成，同时使降低的血压显著回升，并抑制粒细胞和血小板的聚集。进一步研究提示莨菪类药作用部位在磷脂酶A2（ＡＬＰ2)，抑制花生四烯酸从膜磷脂游离代谢，是细胞保护机制之一。我们检测高血压患者的红细胞钙泵活性，发现东莨菪碱能加快细胞内钙泵活性和钙离子转运速率。在"渗透性休克"（反映细胞早期溶解与膜结构断裂）研究中，我们发现东莨菪碱能减轻红细胞破坏，延长溶血时间。

    电镜观察显示：在细胞损伤中，莨菪类药可使质膜保持相对完整，如肝、肾、小肠、胰腺的溶酶体和线粒体的结构，用药组比对照组损伤和破裂减轻，并减少毒性多肽（葡萄糖醛酸苷酶，MDF）的产生。细胞内镁主要在线粒体中，休克时肝细胞内镁含量减少，血浆镁升高，经山莨菪碱处理可减轻。进一步研究发现，莨菪类药对小肠局部黏膜有直接保护作用，而不是通过循环改善血液供应(血供)。李长青等〔7〕测定失血性休克家兔的血浆脂质过氧化物（LPO）浓度增加，在休克前给予山莨菪碱（5mg·kg－1·20min－1,静滴），LPO生成减少；若在休克后2小时再给药，则血浆LPO浓度不降低。荣金明等〔8〕对30例体外循环心内直视手术患者随机均分为抑肽酶组、山莨菪碱组和对照组。用单克隆抗体荧光标记法测定体外循环期间白细胞表面抗原CD11b/CD18的荧光量值，分别测定不同时期左、右心房白细胞数。结果显示：抑肽酶组和山莨菪碱组CD11b/CD18的表达均明显降低，跨肺白细胞"扣押"作用减轻，2组术后心肌酶都呈升高趋势。心肌超微结构显示有稳定心肌细胞膜作用，心肌细胞损伤较轻。认为两药均可使白细胞对组织器官的破坏作用减轻。

    膜的相态决定膜的流动性。实验已证明莨菪类药能增加生物膜的流动性，鉴于莨菪类药的细胞保护作用，因而其有减轻缺血、缺氧和毒素等导致的细胞损伤、凋亡或坏死及继发的应激和炎症反应等作用。由此看来，莨菪类药可一箭射三雕,即抗乙酰胆碱、抗钙内流、抗自由基。

    2.4 抗缺血-再灌注损伤及心衰的分子学机制：在溶栓治疗、动脉搭桥术、体外循环心脏手术、器官移植、休克治疗中可引起再灌注心律失常、心肌舒缩功能障碍和多器官功能障碍。在体或离体动物心脏缺血的再灌注损伤实验中，均证明莨菪类药对心脏的保护作用和抗自由基作用相关。尤家碌等〔9〕在大鼠心脏再灌注实验模型上用多道生理记录仪动态监测，进行山莨菪碱和超氧化物歧化酶（SOD）的实验治疗，显示两者均明显减轻了心功能异常和心律紊乱。缺血坏死也可激活补体产生C3a、C4a、C5a,引起血小板、白细胞聚集，阻塞微血管，攻击膜复合物C5b-9,破坏心肌组织；耗竭补体对缺血-再灌注有保护作用〔10，11〕。

    体外循环时冠脉血流恢复后，心肌缺血-再灌注损伤是主要的反应。刘忠民等〔12〕在大鼠离体缺血-再灌注模型上证实了东莨菪碱可减轻心肌缺血-再灌注损伤，但其机制不能完全用阻断M2受体来解释。随后用大鼠异位心脏移植模型进一步探讨了东莨菪碱在供体心脏保存中的作用机制。在心脏移植中，东莨菪碱能较安全地延长供心低温缺血保存时间，认为东莨菪碱是通过维持心肌组织内一氧化氮（NO）含量处于正常水平、降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1）基因表达、减轻炎症反应和再灌注损伤、保护心肌、促进心功能恢复来实现其作用的。我们在戒毒研究中发现〔13〕，当纳洛酮激发大鼠吗啡戒断症状发作1小时后，脊髓和脑干中一氧化氮合酶(NOS)基因表达明显升高，甲基东莨菪碱处理组NOS表达水平较戒断1小时组明显降低，但高于正常组。蒋崇慧等〔14〕采用大鼠全脑缺血-再灌注损伤模型,结果证明山莨菪碱在脑缺血-再灌注时,海马CA1区热休克蛋白表达增加,并能减轻脑组织超微结构的损害,减少神经元的丢失，如与脑缺血预处理联合，细胞保护作用更大。

    心衰是心脏超负荷状态下，神经内分泌紊乱〔主要有交感神经、肾上腺素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的激活〕，细胞因子活化、细胞内信息传导改变、基因表达异常。心衰患者血清内皮素-1（ET-1）、NO、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）明显增高，并随心衰加重逐渐升高，与心功能指标，如射血分数（EF)、心脏指数(CI）呈负相关，随慢性心衰(CHF)治疗好转，水平明显下降。CHF患者治疗前NO与NOS血浆测定值显著高于对照组，治疗后心功能改善，两者下降，但仍高于对照组，与CHF严重程度呈正相关。莨菪类药可干预上述分子生物学变化，可能是通过膜保护作用实现的。

    2.5 抗心律紊乱、抗动脉粥样硬化和对能量代谢的影响：我们发现〔1〕,东莨菪碱能延长豚鼠心室肌细胞动作电位时程（APD）。东莨菪碱作用30分钟后,APD50和APD100分别延长了24％和15％；同时有效不应期（ERP）明显增加。ERP/APD50比值递增；东莨菪碱使心肌细胞自发活动频率约降低40％。用心得安和阿托品分别阻断β肾上腺受体和M胆碱受体后，东莨菪碱对APD的作用依然存在;但甲氧胺与东莨菪碱可以逆转其效应,表明其作用与α受体有关。结果提示,东莨菪碱通过延长ERP及降低心肌细胞的自律性,阻遏兴奋折返的发生,亦可抑制异位起搏点的兴奋性,从而起到抗心律失常的作用。

    AS时脂质含量增多，氧化修饰的低密度脂蛋白(OX-LDL）与AS有关，它使单核-巨噬细胞和平滑肌细胞演变为泡沫细胞，NO对LDL氧化修饰有抑制作用。牟永方〔15〕对65只日本兔喂高脂肪饲料造成AS模型，观察山莨菪碱对AS形成的作用。结果显示，山莨菪碱组主动脉硬化斑块面积，TC含量，内膜通透性，血液中TC、LDL-C、TG、LPO、TXA2、5-羟色胺(5-HT)，血小板聚集力，血黏度均显著降低；PGI2和SOD增加；光镜和电镜见组织改变减轻。徐少平等〔16〕采用高胆固醇饮食诱导AS，损害了主动脉NOS/NO和HO/CO(一氧化碳)系统，内源性NO、CO生成量减少与AS的发生发展密切相关。L-精氨酸及血红蛋白-L-赖氨酸盐分别通过增加NO、CO的生成而抑制AS进展。能量合成的代谢是在线粒体内进行氧化还原反应和磷酸化反应。莨菪类药保护线粒体和增加血供,有氧供和底物合成能量增加。莨菪类药阻断M受体和α受体,使机体大部分细胞处于相对静息状态,减少氧耗（O2）,节约能量。Kirvela〔17〕研究抗胆碱药对O2和能量消耗（EE）的作用，6例男性志愿者根据O2和碳酸氢钠产物比例计算。对照交叉分组，分别肌注阿托品15μg/kg、胃肠宁8mg/kg、东莨菪碱8μg/kg；对照组用空心胶囊，每例至少用药1周。利用间接比色计测出O2、EE，评价心血管功能用标准的非创伤监测，血浆药物浓度用放射受体检测。结果阿托品和胃肠宁导致心率明显增快，伴血压比商（PRO）降低；东莨菪碱组心率明显降低，PRO升高，O2、EE明显降低；胃肠宁组O2增加，阿托品组在代谢变化上无意义。

    参考文献:

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    〔16〕徐少平,李鲁光,唐朝枢,等.内源性一氧化氮及一氧化碳的改变对家兔动脉粥样硬化〔 Ｊ〕.中华心血管病杂志,2001,29(3):181-183.

    〔17〕Kirvela O A.Effects of anti-cholinergic agents on O2 and EE〔Ｊ〕.Anesth Analg,1994,78:995-997.

    作者简介：杨国栋（1938-），男（汉族），江苏省泰州市人，研究员，博士研究生导师，从事莨菪类药研究40年，现任中国中西医结合学会常务理事，微循环专业委员会主任委员。