一、阿片类药物依赖治疗的现状

　　针对药物依赖的治疗方法很多，主要是针对躯体依赖症状，最终效果多不理想。目前，我国主要采用硬性撤药法、阿片类药物递减法、α1肾上腺素受体激动剂治疗方法、阿片类拮抗剂法、阿片类部分激动剂法。

　　目前较受关注的是美沙酮维持疗法（系阿片类药物递减法），该方法已在国外应用多年。于近1～2年我国逐渐转变对药物依赖患者的管理和治疗理念，为患者免费、方便提供美沙酮药物，该治疗可能成为我国的一项主要的、政策性的治疗方法。美沙酮为阿片受体的全激动剂，其效果与吗啡类似，但药效维持时间长，通过饱和耐受机制抑制阿片作用。尽管应用美沙酮治疗阿片依赖已30余年，但对其疗效仍有很大争议。美国58届药物依赖年会，报道100例参与美沙酮维持疗法的病例，治疗一个月后患者有66％个性紊乱（33％反社会心理），44％情绪紊乱，33％焦虑，半数患者有注意力缺陷高反应型紊乱。因此，患者伴有个性、情绪紊乱、焦虑等神经症是很常见。有报告比较中剂量（50mg/d）和高剂量（100mg/d）美沙酮治疗阿片依赖者192例，随机双盲治疗30周，发现两组之间留院时间没有差别，高剂量组尿液阿片阳性者为53％，较中剂量组的62％明显降低，而尿液可卡因、苯二氮卓类、阳性率两组无差别。表明高剂量组尽管仍有一半左右非法用药，但80～100mg/d美沙酮维持治疗可减少非法用药。另外常用于维持治疗的，还有阿片类部分激动剂－丁丙诺啡，临床研究发现其低剂量维持组也不能减少非法用药。国内常规应用的美沙酮剂量为10～20mg/d，系小剂量，其维持治疗的效果更难以肯定，可能会造成美沙酮与非法用药共存的状况。

　　至于非维持治疗和硬性撤药等，其操守保持率仅2～7％，患者基本上处于“非法用药－治疗－非法用药“的循环之中。目前，国内的大部分药物依赖患者都已反复留院（强制或自愿）多次，甚至达几十次。内科治疗的无奈和失败，逼迫着我们寻求其他的治疗方法，包括手术。近5年，国内外都做了许多积极的尝试。

　　二、精神依赖的神经生物学基础

　　关于药物耐受和依赖机理的研究已有很长历史，主要围绕阿片受体、脑神经定位及有关神经通路、神经内分泌、细胞内信号传导等方面展开。

　　大量研究发现，中枢神经系统中的许多脑区都参与了药物依赖的产生和戒断过程，并且这些过程的发生不是由单一脑区介导，而是多个脑区通过复杂的神经通路联系综合产生的结果。相关脑区主要有蓝斑核、伏隔核、腹侧背盖区、中脑导水管周围灰质、杏仁核、腹侧苍白球、海马、额叶内侧皮质等。

　　药物依赖是一种以反复发作为特征的严重脑疾病，是指与医疗无关而反复大量使用有依赖性特性的药物，从而产生耐受性和依赖性。

　　以前的研究主要集中在蓝斑核上行的去甲肾上腺素神经径路，现已证实该系统主要与躯体依赖密切相关。近年来有关脑内奖赏系统研究发现，发端于中脑腹侧被盖区，经过伏隔核投射于额前区的中脑皮质边缘系统多巴胺径路是脑内奖赏系统的中心。大量药理学研究证实，该中脑边缘多巴胺系统几乎参与了所有依赖性药物的奖赏效应，是精神依赖产生的基础。中脑被盖区－伏隔核的径路被认为是奖赏系统的最后通路，伏隔核作为该通路的功能中心，可能是奖赏系统的最终作用靶点。

　　解决精神依赖问题是治疗药物依赖的根本，围绕精神依赖成因的神经生物学研究亦是药物依赖基础研究的主线。

　　近十年，伏隔核成为所有药物依赖基础研究的焦点。伏隔核是基底前脑的一个较大的核团，位于基底核与边缘系统的交界处，隔区的外下方，尾壳核的内下方，前方与嗅前核相连，后续终纹床核，腹侧为腹侧苍白球和嗅结节。根据细胞免疫组织化学和纤维联系的不同，伏隔核分为腹内侧新月形的壳和围绕前联合的背外侧的核，两者有着不同的纤维联系。伏隔核与脑内其他结构的复杂纤维联系决定了其功能的多样性。现在研究表明伏隔核具有行为调控、镇痛作用，参与精神分裂症的产生、药物成瘾、学习记忆和心血管活动的调节等。

　　伏隔核作为成瘾药物作用的主要靶点有两个功能区，即核和壳，壳由于和边缘系统及下丘脑的广泛联系而成为成瘾药物作用的敏感部位。近期研究发现，急性给予不同依赖性药物，壳与核部中酪胺酸羟化酶水平有不同程度的上升。较长期重复给药，停药短期内，核部多巴胺水平有下降趋势，壳部多巴胺水平无明显改变；停药长期内，壳部多巴胺水平有显着上升，而核部多巴胺水平与对照组无明显差异，提示伏隔核的壳部是多巴胺神经径路奖赏系统的重要环节。壳部的不同区域功能亦不相同，关于功能分区的研究尚不完善，主要是检测手段和测量指标准确度不够造成，各实验室得出不同、甚至矛盾的结果。

　　随着多方面的深入研究，提出了许多成瘾理论，目前各成瘾理论之间的差异在缩小，呈现神经生物学和行为学汇合的趋势。Robinson和Bemidge所提出的“成瘾的激发敏感化理论”很好地解释了一些问题。成瘾行为本质上只是渴望用药的神经系统敏感化引起的过度“向往”问题。作为成瘾特点的进行性“向往用药”并不伴随从用药得到快感的增加。反复用药不使与药物快感有关的神经系统敏感，仅使那些与激发特点，即将“向往”转变为渴求的神经系统敏感化。对我们所收治的患者的分析亦证实，患者渴求用药并非向往从用药获得快感；而且药物快感还逐渐丧失，早期所带来的性亢奋也转化为抑制，但渴求程度却逐渐增加，最终渴求用药成为患者唯一的生存向往。渴求用药是成瘾的关键，获得快感和避免痛苦只是次要的。

　　三、药物依赖诊断标准及外科治疗病例的筛选

　　药物依赖被列入精神活性物质所致精神障碍，系常见的精神疾病。国内常用的诊断标准为“中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订版（CCMD-2-R）”。国外多采用世界卫生组织制定的国际疾病分类第10版（ICD-10）中的精神与行为障碍分类。CCMD-2-R与ICD-10两种诊断标准相比较，ICD-10的依赖综合征相对严格些。对于自愿要求行外科治疗的病人，建议采用ICD-10的标准。简述ICD-10依赖综合征诊断标准如下：确诊依赖综合征通常需要在过去一年的某些时间内体验过或表现出下列至少3条。①对使用该物质的强烈渴望或冲动感；②对活性物质使用行为的开始、结束及剂量难以控制；③当活性物质的使用被终止或减少时出现生理戒断状态，其依据为：该物质的特征性戒断综合征；或为了减轻或避免戒断症状而使用同一种物质的意向；④耐受的依据，例如必需使用较高剂量的精神活性物质才能获得过去较低剂量的效应；⑤因使用精神活性物质而逐渐忽视其他的快乐或兴趣，在获取、使用该物质或从其作用中恢复过来所花费的时间逐渐增加；⑥固执地使用活性物质而不顾其明显的危害性后果。

　　外科治疗病例涉及手术耐受、付损伤、患者及家人的期望值及医疗保护等特殊问题，因此需严格筛选病人。在采用CCMD-2-R或ICD-10标准作出明确诊断的基础上尚需满足以下条件：①病人及直系亲属同意并积极要求手术治疗；②已详尽了解手术的疗效与并发症及可能的风险；③药物依赖病程2年以上，3次以上采用过正规的药物治疗或维持治疗无效；④身体一般状况尚好，无严重肝、肾、心、肺疾患；⑤神经系统无明显的神经功能障碍；⑥无重大传染性疾病，如AIDS等；⑦已完成生理脱毒治疗。

　　药物依赖患者一般都存在不同程度的多脏器损害和多种传染性疾病，常见的有脑萎缩、心律不齐、心脏缺血性损害、肝损害、乙型或/和丙型肝炎、梅毒、皮肤溃疡、消瘦及中度营养不良等。大部分病人伴性欲减退或消失。但是鉴于手术系局麻、镇静下的立体定向微创手术，患者一般都能耐受，只有部分病人生理脱毒不完全或伴有明显精神障碍难以配合局麻手术。

　　药物依赖治疗成功的关键并非只是手术，是一个综合治疗的过程。手术只能阶段性减轻或部分消除病人的“药物渴求”，必须配合其他的药物和行为治疗。因此不可夸大手术的效果。误导患者、神化手术，同样不利于最终治愈药物依赖。强烈的手术要求，适当的疗效期望，充分的术后治疗准备，也是筛选手术病人应重点考虑的问题。

　　四、手术疗效的评价与分析

　　1、手术与药物治疗操守保持率的比较。 单纯药物治疗后，约50％的病人在出院一周内再次非法用药，约80％的病人在3个月内再次非法用药；90％以上的病人在6个月内再次非法用药。药物治疗总的操守保持率在3～7％。如果采用高剂量的美沙酮维持治疗，可能有40～50％的病人可摆脱非法用药。与此相比，手术的疗效为，术后一周内非法用药者为0，3个月内为9.2％（3/35，n/N）。我院所治疗的病例，目前有3例出现再次非法用药，2例可疑，分别位于术后第 30 天、 90 天 、20天 。从初步的临床资料可见，手术后的操守保持率远高于药物治疗的病例。

　　2、术后再次非法用药的原因： 该3例病人的详尽调查发现，影响术后疗效的原因主要有5条;①是否脱离原吸毒环境；②获得毒品的难易程度；③家庭与社会给予的关怀与帮助；④阿片类药物是否已造成严重的精神障碍；⑤手术中电生理监测的表现及术后近期症状。其中①、②条至关重要，我院术后近期再次非法用药的病人均系家庭经济条件好，个人在工作或社交环境下很容易获得毒品。手术中的电生理监测表现及术后近期症状亦部分提示疗效的预测。伏隔核呈不规则扁弧形，其壳的部分形状不规则，并不是所有的壳部区域都具有相同的生理功能。术中电生理监测提示，壳部稍偏后下方的位置，电刺激时可引出类似应用依赖性药物后的欣快感，加大刺激电压，继尔出现口唇部的麻木、蚁走样感觉，当毁损时，即出现头颈部即全身发热、出汗、继尔心率下降（降幅10～20次/分）等。壳部偏前、偏上的区域，电刺激时很少出现欣快感，双耳或耳旁有异样感觉，毁损时可有发热的感觉，但很少明显出汗，心率变化亦不明显。在电生理监测及制作毁损灶时有明显欣快、发热等反应的患者，其他成瘾物质戒除的近期疗效都非常明显，如术后拒绝抽烟，每日抽烟量减少90％以上。复发的4例，其中3例是术中电生理监测反应不明显的病人。操守保持好的病人中亦有部分（6/13）是术中反应不明确的，尽管尚未非法用药，但每日抽烟量明显较其他病人多，间接提示成瘾物质心理依赖解除不充分。

　　3、术后工作能力，社会适应能力及性能力的评价。 几乎所有的病人，在术后即刻至3小时，甚至3～4天的时间内，出现精神惚恍、烦躁、痛觉过敏和自控能力低等，其中夸大伤口等处的疼痛及手术中的痛苦非常多见，一般在3～6小时后缓解。该情况可能是毁损性手术打乱了伏隔核痛觉调控的功能。术后第3天，病人的智力、记忆力基本恢复正常。近期记忆力部分缺失较常见，但远期记忆无影响。若气颅情况较重，头痛会持续一周左右，该部分病人往往系较重的脑萎缩所造成。

　　术后一个月左右，手术所造成的种种不适主诉均消失，而激惹情况较术前好转，工作能力和社会适应能力均较前有所提高。

　　大部分病人（27/35，n/N）自我感觉性欲及性能力较前稍有改善；无减退或性功能障碍之病例。性欲与性能力的障碍和丧失，多由于阿片类物质的兴奋性转移所造成，药物渴求和兴奋性的受抑制，使得术后性欲和性能力部分恢复。

　　部分病人（21/35，n/N）术后1～4周内睡眠时间短、质量差，与情绪不稳、易烦躁相同步，可能是手术造成情感调控障碍所致。另外，少部分患者术后短期亦会对任何疼痛、不适表现过度关注。该部分情况均在术后一个月内消失。

　　4、该手术用于其它精神疾病治疗的疗效与分析。 伏隔核毁损术是一个比较经典的功能神经外科手术。最初将该手术用于顽固性癫痫的治疗，以后将此手术用于顽固性强迫症的治疗，尤其是治疗内囊前肢毁损术后症状复发的病人，取得较好疗效。近几年来脑深部电刺激技术的进步，采用伏隔核电刺激法亦在强迫症治疗上取得疗效，据称效果优于内囊前肢毁损术，而且付作用少。国内仅十年来精神外科发展较快，数家医院曾采用伏隔核毁损术治疗伴攻击行为的精神障碍，单一该核团的毁损疗效一般，但术后发现大部分病人可戒除烟草等，从循证医学的角度证实了伏隔核毁损亦可有效地治疗药物依赖。在强迫症、癫痫及精神分裂症等方面，伏隔核毁损术的多年、较多病例的临床应用证实，该手术较安全，无明显的神经、精神障碍并发症，是一个适用于多种功能性疾病的经典手术。关于该手术付损伤、并发症方面的过分强调和过分慎重似乎稍嫌多余，因为无论从临床时间上，还是病例积累方面，该手术都不是一个新的、未尝试的术式，只是针对的病人群体稍有变化，从广义的角度看，强迫性觅药行为与经典的强迫症亦属于同一类疾病。

　　5、手术可能的改进和术中预估疗效与并发症方面的问题： 功能神经外科手术不能采取盲目的、多环路的多核团毁损方式。因此某些医院为追求疗效或对单一核团毁损无信心，采取伏隔核、杏仁核及前扣带束联合毁损的术式，患者发生神经、精神功能障碍的可能性大大增加。我们认为，伏隔核已被证实为奖赏效应的最终环路结构和作用靶区，就不必把与多巴胺奖赏系统以外的环路结构涉及入内。以前的精神外科手术已证实，单纯的杏仁核毁损或前扣带束毁损对治疗药物依赖帮助不大，仅40％的病人在短期内有一定疗效。追求功能责任区精确的小毁损手术，保证疗效，减少付损伤，是这一术式的目标。伏隔核壳部的后下份似乎是相关性最强的责任区。

　　局麻手术，有利于手术中的生理监测，通过电刺激诱发的欣快感、鼻唇部位的异样感觉及痛刺激耐受症状等，可初步间接判断坐标靶点的准确性；热毁损时，患者心率变化和发热感、出汗等可提示预期的疗效。