摘要 目的：考察正通宁颗粒冲剂抗阿片类戒断症状的效能。方法：对于符合DSM—Ⅳ药物依赖及阿片类戒断反应诊断标准的216例阿片类依赖者随机分为正通宁治疗组，可乐定治疗组和安慰剂治疗组，采用双盲双模拟的给药方法，进行为期10 d的对照研究。结果：从治疗10 d不同时点戒断症状总分的观察结果分析，正通宁组的抗海洛因戒断症状作用优于安慰剂组和可乐定组。从对戒断综合征中具代表性症状的分析结果可见，正通宁对于缓解戒断症状中的哈欠、骨肌肉疼痛和失眠的作用优于可乐定组。不良反应总分在整个用药过程中与安慰剂组无显著性差异。治疗过程中出现频率较高的不良反应有口干、视物模糊、乏力、头晕、嗜睡、困倦、恶心、呕吐、心慌等。脱毒治疗最高使用剂量以120－180 g.d－1，分4次服用为宜。结论：正通宁颗粒冲剂抗阿片类戒断症状的疗效良好，作用肯定，不良反应较轻，适用于阿片类的脱毒治疗。

　　关键词 正通宁；可乐定；海洛因；戒断症状

　　正通宁颗粒冲剂是一种用于抗阿片类戒断症状的中药复方制剂。药效学试验表明，正通宁可不同程度地抑制吗啡依赖猴的戒断症状，疗效优于可乐定。该药经过大鼠和小鼠的急、慢性毒性试验，表明无急性毒性反应。病理组织学检查也未发现与药物有关的器质性改变，未见有延迟性毒性反应。正常人耐受性实验提示，该药在各服药组的受试中耐受良好，不良反应很轻，安全性较高。

　　本文通过给海洛因依赖者服用正通宁颗粒冲剂和盐酸可乐定脱毒治疗的双盲试验[1]，研究正通宁颗粒冲剂抗阿片类戒断症状的效能及不良反应和临床用药的适宜剂量[2]。

　　1 研究方法

　　1.1 选材

　　选择符合DSM－Ⅳ有关海洛因依赖的诊断标准[3]，年龄在16－45 a的海洛因依赖者；入组者须距末次吸毒时间不超过24 h，尿液吗啡检测阳性。血尿常规及肝功能（ALT、AST、碱性磷酸酶）、肾功能（BUN、肌酐）及心电图检查正常。有严重躯体疾患和重度营养不良或既往有精神病史及对可乐定过敏者除外。各组基本情况见表1。

　　1.2 试验场所

　　选择山西、贵州及云南省海洛因滥用流行地区的强制戒毒所。所内实行封闭式管理，具有较好的医疗和抢救条件。

　　1.3 试验方法

　　采用双盲双模拟随机对照试验方法进行研究。受试者依随机数字按正通宁：可乐定:安慰剂为100∶70∶30的比例编号入组。治疗前记录一般资料及各测查量表的基础分值；于每日第一次服药后1 h采用《受试抗阿片类戒断药物治疗期内戒断症状评分表》、《焦虑评定量表（HAMA）》和《被试药物不良反应可参照设计的模式量表》[4]进行评定和记录。治疗结束后进行尿吗啡检测。

　　1.4 药物规格、来源及分装

　　正通宁颗粒冲剂：由贵阳中药厂生产，外形为袋装褐色颗粒状冲剂，每袋15 g(由生药21 g中提取)。

　　盐酸可乐定：由陕西西岳制药有限公司生产，批号：960626，外观为天蓝色薄膜糖衣片，每片含盐酸可乐定0.1 mg。

　　正通宁颗粒冲剂的模拟冲剂和盐酸可乐定模拟片由贵阳中药厂生产，其外观和味型分别与试验药物正通宁颗粒冲剂和阳性对照药物盐酸可乐定相同。

　　双盲双模拟试验用药由与本试验无关人员负责分装和保管，盲底待试验结束后解密。

　　1.5 服药方法

　　给药方法及时间：口服给药，每日4次（8:00，12:00,16:00,20:00），治疗时间为10 d。各组于治疗后d1－4，即戒断症状最严重期间，使用较高剂量，以后逐渐递减。各组服药剂量见表2。

　　1.6 疗效评定

　　就治疗期间各治疗组不同时点的戒断症状减分情况及尿吗啡检测结果和HAMA量表评分的变化对疗效进行评估，同时观察不良反应与药物剂量的关系。

　　1.7 统计方法

　　所得资料经SPSS统计软件进行统计，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

　　2 研究结果

　　2.1 基本资料

　　2.1.1 受试者的基本情况及基本数据 试验中，3名正通宁组受试者，分别于治疗d2和d3因涉嫌其他刑事案件须转移他处而被迫终止治疗，另有1名正通宁组受试者在治疗d3，因服药后恶心拒绝服药而终止治疗，1名可乐定组受试者于治疗d2，因血压过低并出现少尿而停止治疗，各组受试者除正通宁组静脉注射毒品的比例略高于其他两组外，其他基本资料组间无显著性差异，具有较好的可比性。(见表1)。

　　2.1.2 治疗期间各组用药情况 在双盲双模拟试验中有4名受试者因血压过低于治疗d3停服当日中午1次用药（试验结束解盲后证实为可乐定组），其他受试者均按照预定方案服药。(见表2)。

　　2.2 疗效分析

　　2.2.1 减轻戒断症状的效能 戒断症状总分逐日变化情况 治疗期间正通宁组和可乐定组的戒断症状总分显著下降。从服药d1起，正通宁组戒断症状总分低于可乐定组和安慰剂组，组间各时点比较具有非常显著性差异（P<0.01）。戒断症状逐日变化情况见表3。

　　戒断综合征中具代表性症状评分的逐日变化分析,正通宁组哈欠（d1－10）、寒战（d1、2和d5－10）、失眠（d1－10）、骨肌肉痛（d1－10）等症状的评分低于安慰剂组，差异具有显著性或非常显著性意义；与可乐定组比较哈欠（d4－9）、寒战（d5－8和d10）、失眠（d1－10）、骨肌肉痛（d3－10），正通宁组评分低于可乐定组，差异具有显著性或非常显著性意义。分析结果见表4－7。

　　2.2.2 焦虑的改善情况 对HAMA评分分析表明，正通宁组HAMA评分于治疗后d6及治疗结束时较可乐定组为低，差异具有显著性意义(P<0.05)；安慰剂组HAMA评分值较正通宁组为高，组间差异具有非常显著性意义(P<0.01),见表8。由此可见，经治疗，正通宁组和可乐定组焦虑症状都得到明显的改善。正通宁组在治疗后期对于焦虑症状的改善优于可乐定组。

　　2.2.3 尿吗啡检测 各组受试者入组前尿吗啡检测均为阳性，临床观察期间未见加重之戒断症状。受试者治疗结束后尿吗啡检测均为阴性。

　　2.2.4 药物不良反应 药物不良反应与安慰剂组比较,d1－10均无显著性差异。不良反应总分分析结果见表9。

　　正通宁常见的副作用包括（按不良反应发生率高低排列）：口干、视物模糊、头晕、乏力、嗜睡、困倦、恶心呕吐、心慌、步态不稳、烧心、晕倒、憋气、耳鸣、谵妄、头疼、排尿困难、眼干、腹胀、发热、瘙痒、出汗、情绪低落。各组不良反应总分以治疗d1－5评分较高，此间恰为药物服用剂量较高阶段，此后随着药物剂量的减少，不良反应总分逐渐减轻。正通宁组不良反应总分于d1， 3， 6和7较可乐定组低。

　　发生谵妄者共9例，其中正通宁组8例，可乐定组1例。症状表现为短暂的意识清晰度水平下降及片断幻视，谵妄多发生在体质较弱、营养状况较差的患者，随用药剂量减少或躯体状况的改善症状逐渐消失。治疗结束后ECG检查结果：正通宁组2例异常,可乐定组及安慰剂组未见异常。治疗结束后ALT检查结果：正通宁组1例增高，可乐定组2例增高，安慰剂组2例增高。治疗后碱性磷酸酶检查结果：正通宁组3例增高，可乐定组5例增高，安慰剂组2例增高。出现上述实验室检查异常的患者治疗期间无特殊不适主诉。

　　3 讨论

　　3.1 正通宁颗粒冲剂抗海洛因依赖戒断综合征的效能

　　入组的216例受试者中除3例因管理原因，1例因躯体原因，1例因服药后恶心拒绝服药外，其余受试者均完成治疗观察。考察治疗后戒断综合征的变化情况，正通宁对于戒断综合征中常见症状均有不同程度的治疗作用。从戒断症状总分逐日变化情况来看：治疗期间正通宁组和可乐定组戒断症状总分呈显著下降。从服药d1起，正通宁组戒断症状总分低于可乐定组和安慰剂组，组间各时点比较具有非常显著性差异，且症状缓解程度和速度优于可乐定组和安慰剂组。从对戒断综合征的代表症状分析结果可见，正通宁对于缓解戒断症状中的哈欠（d4－9）、骨肌肉疼痛（d3－10）和失眠（d1－10）的作用优于可乐定组。正通宁组HAMA评分于治疗后d6及治疗结束时均较可乐定组低，差异具有显著性意义；安慰剂组HAMA于治疗中及治疗结束时评分值较正通宁组为高，组间差异具有非常显著性意义。上述结果提示：正通宁组的抗海洛因依赖戒断综合征的作用优于安慰剂组和可乐定组。

　　研究中发现正通宁组内戒断症状评分分值的离散度较大，提示正通宁颗粒冲剂治疗戒断症状作用存在较大的个体差异，由此建议，在临床应用过程中，如按个体化给药方案，则更有利于提高正通宁颗粒冲剂的疗效。

　　3.2 正通宁颗粒冲剂的不良反应

　　正通宁颗粒冲剂不良反应均以服药剂量较高的d1－5时为重，不良反应总分在整个用药过程中与安慰剂组无显著性差异，部分时间较可乐定组为轻。从治疗d5始，随用药剂量的递减，不良反应的严重程度逐渐减轻。不良反应的严重程度总评分与安慰剂组无显著性差异。上述结果提示该药物不良反应较轻，受试者对其耐受较好。

　　3.3 有关药物剂量

　　在本项研究中，正通宁颗粒冲剂在1－5 d最高服用剂量时间内服用剂量为126－180 g·d－1，在此期间，不良反应总分与安慰剂组无显著性差异，提示正通宁颗粒冲剂在此剂量范围内使用比较安全，不良反应较轻。建议每日最高服药剂量120－180 g，分4次服用，治疗4 d后随着戒断症状逐渐减轻，用药剂量可逐渐减少，总疗程以10 d为宜。

　　4 结论

　　本文通过对216例海洛因依赖者(随机分为正通宁、可乐定、安慰剂3个组)进行为期10 d脱毒治疗的双盲双模拟的对照研究。结果提示：正通宁颗粒冲剂抗阿片类戒断症状的疗效良好，作用肯定，不良反应较轻，适用于阿片类脱毒治疗。但治疗剂量较高时，易产生口干、眼花、恶心甚至谵妄，少数病例出现心电图及肝功能异常，故在用药过程中，注意按个体化的原则服药，以减少可能发生的不良反应。建议脱毒治疗最高使用剂量以每日120－180 g，分4次服用为宜。

　　参考文献：

　　1 姜佐宁，郭崧，郑福山，等.可乐定快速无毒脱瘾治疗的效能评估研究.中国药物依赖性通报, 1993，2：68.

　　2 李家泰. 新药临床药理评价与临床试验规范.见:李家泰,主编, 临床药理学. 第2版. 北京:人民卫生出版社, 1998.286－315.

　　3 American Psychiatric Association, ed. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington: Am_erican Psychiatric Association, 1994.

　　4 中华人民共和国卫生部药政局，编.抗阿片类戒断症状药物临床试验指导原则. 北京:中华人民共和国卫生部药政局,1995.