摘要 目的：探讨海洛因依赖恒河猴经用复方中药康赛德治疗后垂体、肾上腺、睾丸等脏器组织结构的恢复情况。 方法：利用光镜对海洛因依赖恒河猴在用康赛德治疗3个月后各脏器的病理学改变进行观察。结果：肝细胞变性在自然戒断组为3例（3/3）， 而康赛德治疗组仅1例（1/3）。肾上腺的病理改变在自然戒断组和治疗组均为2例（2/3），不过前者病变程度较重，大部分皮质束状带细胞水肿；而后者仅为个别皮质束状带细胞水肿。睾丸病变在自然戒断组和治疗组也均为2例（2/3），前者曲精细管全部萎缩，细胞层次减少，无精子形成，也未见间质细胞，间质内纤维组织增生；后者病变程度较轻，曲精细管仅是部分萎缩，部分管腔内有少数精子，可见间质细胞，间质内纤维组织轻度增生。附睾及垂体的病理改变在治疗组也较轻。结论：康赛德治疗，可使肾上腺、睾丸、垂体等组织结构和功能尽快地得到恢复。

　　关键词  康赛德 恒河猴 海洛因依赖 病理学 光镜

　　阿片类药物依赖是一种强迫性寻求用药的行为方式。在阿片类药物依赖中，海洛因以其高强度的欣快感及其严重的依赖性，成为全世界危害最大的三大毒品之一，寻找对其依赖有效的治疗手段，一直是国内外医学界关注的热点。几十年来，国际上对阿片类药物依赖的治疗，多采用麻醉性镇痛药（如美沙酮）的替代疗法，但此类外源性阿片类药物的长期使用，可继续抑制内源性阿片肽的合成和释放，使患者下丘脑－垂体－性腺轴、甲状腺轴、肾上腺皮质轴等一系列内分泌系统及其它系统功能的紊乱不能得以恢复。近年人们又试用非阿片类药物，如α2受体激动剂，但单独使用作用有限，且本身存在体位性低血压等副作用，故临床应用受到一定的限制[1]。

　　目前，国际上普遍采用吗啡作为致依赖性药物建立模型，但在临床实践上，医源性吗啡、哌替啶等药物依赖的人数较少，大部分为滥用海洛因的患者，且依赖强度和治疗难度吗啡与海洛因有所不同，采用海洛因依赖模型进行研究可能更为接近临床实际情况。基于上述原因，本研究采用恒河猴海洛因依赖模型，选用复方中药康赛德进行海洛因依赖戒断的治疗研究。

　　1  材料与方法

　　1.1 实验动物

　　♂恒河猴6只，体重6.0 kg±s 3.0 kg，由云南省灵长类实验中心西双版纳猴场提供。

　　1.2 实验药物

　　海洛因：由昆明市公安局提供，纯白色粉末，纯度88.1％；康赛德：由北京华贸集团提供，含量相当于原生药0.667 g·ml－1。

　　1.3 实验方法

　　1.3.1 6只♂恒河猴随机分两组，即海洛因依赖猴自然戒断组和康赛德对海洛因依赖猴戒断治疗组。专人负责，单笼喂养。

　　1.3.2 药物实验治疗动物模型的制备  皮下注射海洛因，每日3次，初始剂量为2.5 mg·kg－1，每隔1 d递增1.25 mg·kg－1，当剂量达11.25 mg·kg－1后，改为每日递增1.25 mg·kg－1，经20 d，剂量达20 mg·kg－1后，维持该剂量到用药时间为3个月。

　　1.3.3 海洛因依赖猴自然戒断组（海洛因成瘾3个月，停药，自然戒断3个月）

　　3只已形成海洛因依赖的实验猴，在戒断1－4 d内，每日鼻饲与康赛德治疗组给药同样容量的生理盐水，d 5起停用生理盐水，按常规喂养至3个月时放血处死，分别切取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胰腺、脑、垂体、睾丸、附睾、前列腺、胃、十二指肠、肠系膜淋巴结等脏器，用10％中性甲醛固定，常规石蜡切片（5 μm），HE染色，光镜观察。

　　1.3.4 康赛德对海洛因依赖猴戒断治疗组（海洛因成瘾3个月，停药后康赛德治疗3个月）

　　3只已形成海洛因依赖的实验猴，在戒断后1－3 d，按15 g·kg－1，每日3次，鼻饲康赛德，d4起改为15 g·kg－1，每日2次，维持到d 9，从d10开始，改为15 g·kg－1，每日1次，于每日18:00掺入其饲料蒸糕中自食，维持至3个月时处死（处死方法及处死后处理同自然戒断组）。

　　2  结果

　　2.1海洛因依赖猴自然戒断组

　　心、脾、肺、肾、甲状腺、胰腺、脑、胃、十二指肠、肠系膜淋巴结等脏器病理学检验，均未见明显变化。但3例（3/3）见部分肝细胞水肿和脂肪变性；2例（2/3）见部分肾上腺皮质束状带细胞水肿（图1）；2例（2/3）见睾丸曲精细管全部萎缩，细胞层次减少（仅为1－2层），无精子形成，也未见间质细胞，间质内纤维组织明显增生、分隔（图2）；2例（2/3）见附睾管萎缩，间质纤维组织明显增生，腔内未见精子（图3）；1例（1/3）见前列腺腺体萎缩，间质纤维组织轻度增生；3例（3/3）见垂体部分嗜酸性细胞和个别嗜碱性细胞坏死（图4）。

　　2.2 海洛因依赖猴康赛德治疗组

　　心、脾、肺、肾、甲状腺、胰腺、脑、胃、十二指肠、肠系膜淋巴结等脏器病理学检验，均未见明显变化。仅1例（1/3）见少数肝细胞脂肪变性；2例（2/3）见个别肾上腺皮质束状带细胞水肿（图5）；2例（2/3）见睾丸曲精细管部分萎缩，部分管腔内有少数精子，也可见间质细胞，间质内纤维组织轻度增生（图6）；1例（1/3）见附睾管腔内有少量精子；1例（1/3）见前列腺腺体萎缩，间质纤维组织明显增生（图7）；2例（2/3）见垂体个别嗜酸性细胞和嗜碱性细胞坏死（图8）。

　　3  讨论

　　海洛因等阿片类毒品的滥用早已成为全球性公害，吸毒所带来的公共卫生、社会治安和经济发展问题为各国政府高度重视，对阿片类毒品依赖戒断机理及治疗的研究也一直是医学界关注的热点。

　　本研究病理组织学检查结果为：康赛德治疗组与自然戒断组相比，肝细胞变性部分得到恢复（自然戒断组3/3变性，且包括细胞水肿和脂肪变性；治疗组1/3变性，且仅为脂肪变性），肾上腺皮质束状带细胞水肿程度减轻（自然戒断组为部分细胞水肿，康赛德治疗组为个别细胞水肿），睾丸的组织结构和功能部分得到恢复（自然戒断组为曲精细管全部萎缩，无精子形成，未见间质细胞；康赛德治疗组为曲精细管部分萎缩，有少数精子形成，可见间质细胞），附睾和垂体的病变也有所恢复（自然戒断组3/3部分嗜酸性细胞和个别嗜碱性细胞坏死，康赛德治疗组2/3个别嗜酸性细胞和嗜碱性细胞坏死）。

　　本研究结果显示，用复方中药康赛德进行治疗，与以往报道的美沙酮脱毒治疗结果[2]相比，可使肾上腺、睾丸及垂体的组织结构更好、更快地得到恢复。

　　参考文献：

　　1  Kosten TA.  Clonidine attenuates conditioned aversion produce by naloxone－precipitated opiate withdrawal. Eur J Pharmacol, 1994, 254(1－2): 59－63.

　　2  O'Brien CP, Terenius LY, Nyberg F, et al.  Endogenous opioids in cerebrosinal fluid of opioid－dependent humans. Biol Psychiatry, 1988, 24(6): 649－662.