摘要 灵益胶囊是用于治疗阿片类依赖患者的中药制剂,最近已被卫生部批准进行临床试验。我们在吗啡依赖性猴模型上对其脱毒药效学进行了评价,并与可乐定进行了比较。结果表明:在所试剂量范围内,灵益胶囊可不同程度地减轻吗啡依赖猴的自然戒断症状,其中大、中剂量组(0.4、0.2 g·kg－1)从停吗啡后的d1起就能明显控制戒断症状,治疗结束时,两组的戒断症状总平均分值均明显低于NS组(P<0.05),疗效与可乐定组相当(P>0.05),其中0.2 g·kg－1剂量组的效能似优于可乐定。对吗啡依赖猴的体重下降,灵益胶囊和可乐定均无控制作用。以上结果表明,灵益胶囊对吗啡依赖动物戒断症状的脱毒治疗效果肯定,效能与可乐定相当.

　　关键词 灵益胶囊 吗啡依赖性猴 脱毒治疗 阿片戒断症状

　　灵益胶囊是武汉市药物依赖性康复研究所研制的用于阿片类成瘾者脱毒治疗的中药复方制剂,现已获三类新药证书。我们按照卫生部新药审评的要求对其进行了动物脱毒药效学实验研究,旨在对其临床试验提供脱毒药效学依据。

　　1  材料

　　1.1 药物名称

　　灵益胶囊,实验用其原药粉；提供单位: 武汉市药物依赖性康复研究所；批号:9601001；配制方法: 以生理盐水配成所需浓度的混悬液。

　　1.2 动物

　　恒河猴，广西猴(恒河猴亚种), 由实验动物部外购,体检合格,驱虫治疗, 饲养两周后用于实验。体重: 3－6 kg；性别: ♀♂按比例搭配使用；组动物数: 3－6只 。

　　2  方法

　　2.1 吗啡依赖性猴模型的建立

　　以剂量递增法形成吗啡依赖猴, 第1－3周剂量分别为3、6、10 mg· kg－1,第4 周起15 mg·kg－1, 维持至3个月。在停吗啡前观察熟悉每只猴的行为特征, 记录停吗啡前1 d每只猴(8:30、14:30、20:30)的体重及行为表现。将吗啡猴按体重、性别搭配分为5组, 每组3－6只。停吗啡后次日开始治疗给药, 每天ig给药3次(8:30、14:30、20:30),分别为灵益胶囊(0.4、 0.2、 0.13  g·kg－1), 可乐定 (0.02 mg·kg－1)和等容量NS。于每次给药前称体重, 按猴戒断症状表观察猴的各种戒断症状,根据戒断症状等级评分[1] 及计算体重变化百分率。

　　2.2 剂量设置

　　灵益胶囊按人用临床日剂量(CDD)推导至大鼠及猴。可乐定见以前的同类实验[1],具体剂量如下: 阴性对照组: 给等容量NS,阳性对照组: 可乐定 0.02 mg·kg－1 (1CDD)；  灵益胶囊大剂量组: 0.4 g·kg－1(3CDD)；灵益胶囊中剂量组: 0.2 g· kg－1(1.5CDD)；灵益胶囊小剂量组: 0.13 g·kg－1(1CDD)

　　2.3 给药方法

　　可乐定和灵益胶囊及NS均ig给药,模拟临床给药方法。

　　2.4 阳性对照

　　盐酸可乐定(clonidine hydrochloride)北京第三制药厂生产,批号:770654。由于灵益胶囊不是麻醉性镇痛药,不属替代治疗药,故选现临床常用的控制戒断症状药物可乐定作为阳性对照药。

　　3  治疗结果

　　吗啡猴5 组, 3组分别用灵益胶囊 0.4、  0.2、 0.13 g·kg－1 治疗, 另外两组分别为NS阴性对照及可乐定0.02 mg·kg－1阳性对照组。停吗啡后13 －17 h, 各组动物陆续出现程度不同的戒断症状, 如易激惹、躁动不安、争斗、摇笼子、咬链子、食欲下降等。24 h后上述症状加重, NS组中、重度症状增加, 如意向性震颤、阵发性抽搐、抱腹、无力躺卧。灵益胶囊大、中剂量组在停吗啡后的d1就能明显控制戒断症状,小剂量组也能不同程度地控制戒断症状,治疗结束时,灵益胶囊大、中剂量组7天总平均分均明显低于NS组(P<0.05),并与可乐定组相当(P>0.05)。小剂量组的总平均分虽低于NS组,但无统计学意义。灵益胶囊三个剂量组和可乐定组对吗啡依赖猴的体重下降都无抑制作用(见表1、2)。

　　分析各治疗组在7 d内各种戒断症状出现的频次(表3),可以看出灵益胶囊对大部分轻、中、重度症状均有不同程度的抑制作用,大剂量组厌食一项及小剂量组腹泻一项为用药后加重的症状,这可能是导致体重下降加重的原因之一。引起肌肉僵硬的原因不明。

　　从表4看,灵益胶囊0.2 g·kg－1剂量组完全拮抗的症状比可乐定组多,无无效及加重症状。

　　4  结论

　　吗啡依赖猴自然戒断治疗结果表明,灵益胶囊三个剂量组均能不同程度地控制戒断症状,其中大、中剂量组(0.4、0.2 g·kg－1)从d1起就能明显控制戒断症状,治疗结束时,两组的戒断症状总平均分值均明显低于NS组(P<0.05)疗效与可乐定组相当(P>0.05),其中0.2 g·kg－1剂量组的效能似优于可乐定。对吗啡依赖猴的体重下降,灵益胶囊三个剂量组都无抑制作用,但与可乐定组相当。这可能与其抑制食欲有关。

　　以上实验结果说明灵益胶囊对吗啡依赖动物脱毒治疗有肯定的疗效。

　　参考文献：

　　1  陆苏南,王桂林,张有才,张华东,郑继旺. 吗啡依赖性猴脱毒药效学实验方法在评价脱毒药疗效中的应用.中国药物依赖性通报, 1995,4:205－209.