摘要 目的：评价中药十复生胶囊对吗啡依赖性猴的脱毒治疗作用。方法：采用吗啡依赖性猴自然戒断治疗模型，评价十复生胶囊对 吗啡依赖性猴戒断症状的抑制作用，并与可乐定进行比较。结果：在吗啡依赖性猴自然戒断治疗模型上，十复生胶囊2个剂量组（0.5，0.2g/kg）的戒断症状分值明显低于NS组(P<0.05)，与可乐定的疗效相当；在控制体重下降方面，以0.5g/kg组 最好，与NS组比有显著性差异（P<0.05）,而且2个剂量组的作用都优于可乐定（P< 0.05）。结论：十复生胶囊对吗啡依赖性猴的戒断症状的脱毒治疗效果肯定，其作用与可乐定相当，而且在某些方面优于可乐定。

　　关键词 十复生胶囊 吗啡 身体依赖性 自然戒断

　　十复生胶囊是用于阿片类物质成瘾者的脱毒治疗的中药复方制剂，该药已于1999年由国家药品监督管理局批准生产。我们按照卫生部新药审评的要求对其进行了动物脱毒药效学评价，现将结果报道如下。

    材料与方法

    1　药品

　　十复生胶囊：为中药原粉，批号：970115，由海南华普制药有限公司提供。盐酸吗啡：青海制药厂生产，批号：960701。可乐定由北京第三制药厂提供的原料粉，用氯化钠注射液 配成所需浓度。

    2　动物

　　广西猴(恒河猴亚种),雄性，体重3.5～5.5kg，3～4只/组，由北京医科大学实验动物 部外购,体检合格,经驱虫治疗,饲养2周后用于实验。

    3　方法

　　以剂量递增法形成吗啡依赖猴, sc吗啡,tid, 第1～4周剂量分别为3，6，9，12mg/kg, 第5周起15mg/kg, 维持至3个月。在停吗啡前观察、熟悉每只猴的行为特征, 记录停吗啡前1d每只猴(8∶00,14∶00,20∶00)的体重及行为表现。将吗啡猴随机分为4组，3～4只/组。停吗啡后开始治疗给药, ig,tid(8∶00，14∶00，20∶00)，十复生胶囊分大、小2个剂量组，剂量分别为0.5和0.2g/kg（分别相当于临床剂量的5倍和2倍）；可乐定为0.02mg/kg（相当于1倍临床剂量）；NS组给等容量氯化钠注射液。于每次给药前称体重, 按猴戒断 症 状表采用单盲法观察猴的各种戒断症状，根据戒断症状等级评分及计算体重变化百分率。

    4　统计学处理

　　结果用均数±标准差表示，6d总的疗效比较采用配对t检验。

    结果

　　停吗啡后13h, 各组动物陆续出现程度不同的戒断症状, 如易激惹、燥动不安、争斗、摇笼子、咬链子、啼鸣、食欲下降等。20h后上述症状加重，且中、重度症状增加，如意向性震颤、抱腹、无力躺卧。十复生大、小剂量组从治疗d1起戒断症状分值就明显低于NS组，其中小剂量组在治疗d6戒断症状已全部消失。十复生大、小剂量组6d总平均分明显低于NS组（ P<0.05），并与可乐定的疗效相当（P>0.05），详见表1。

表1　十复生对吗啡依赖性猴自然戒断症状的抑制作用(±s)

组　别	动物数	戒断后各天的戒断症状分值						总均数
		d1	d2	d3	d4	d5	d6
NS	4	51.0±25.1	44.3± 9.8	52.3±35.0	28.8±12.6	22.0±12.3	23.7±10.1	37.0±13.8
可乐定	4	23.5±2.7	38.8±18.4	14.0±0.0	18.0±4.6	11.0 ±3.5	0.0±0.0	17.6±13.0a
0.5g/kg	3	33.0±21.3	31.0±4.4	17.7±8.3	15.3±7.6	14. 0±8.7	5.3±4.7	19.4±10.7a
0.2g/kg	3	32.7±23.0	30.0±7.0	16.3±1.2	9.30±1.2	3.3 0±5.8	0.0±0.0	15.3±13.7a

a：与NS组比 P<0.05　　十复生大剂量和小剂量组均能不同程度地控制吗啡依赖性猴的体重下降，其中大剂量组较好，治疗后d4体重已恢复并超过治疗前，与NS组比有显著性差异（P<0.05），2个剂量组都明显优于可乐定（P<0.05），见表2。  

表2　十复生对吗啡依赖性猴自然戒断时体重的影响(±s)

组　别	动物数	戒断后各天体重变化百分率(%)						总均数
		d1	d2	d3	d4	d5	d6
NS	4	-3.5±2.7	-4.9±5.5	-5.2± 5.7	-6.3±7.1	-6.1±5.4	-5.8±4.8	-5.3±1.0
可乐定	4	-4.4±1.7	-5.1±2.9	-6.2±3.3	-6.3±2.1	-6.2 ±1.8	-7.8±2.7	-6.0±1.1
0.5g/kg	3	-2.6±0.9	-6.7±2.0	-2.9±4.2	0.6±4.1	1.3± 3.0	0.6±2.9	-1.6±3.0a，b
0.2g/kg	3	-3.1±1.1	-5.4±3.2	-4.5±3.5	-4.5±3.5	-0.5 ±2.8	-2.4±2.2	-3.4±1.6b

a：与NS组比P<0.05；b：与可乐定组比P<0.05　　十复生对吗啡猴的各种戒断症状出现次数的影响见表3，其中0.5g/kg十复生对呕吐无影响，对其他大部分中、重度症状的抑制率均在60%～100%。 
 
表3　十复生对吗啡依赖性猴各种戒断症状出现次数的影响

戒断症状	NS	十复生胶囊								可乐定
	次数	大剂量				小剂量
	次数	抑制率		次数	抑 制率			次数	抑制率
轻度
轻度不安	2.8	0.7	-75.0			0.3	-89.3			1.0	-64.3
啼　鸣	7.0	5.7	-18.6			6.7	-4.3			0	-100
食欲减退	2.5	0.3	-88.0			3.7	48.0			0.5	-80.0
稀　便	1.3	0.7	-46.2			0.3	-76.9			0.3	-76.9
颜面潮红	7.0	5.7	-18.6			2.0	-71.4			0.3	-76.9
中度
意向性震颤	4.5	1.0	-77.8			1.3	-71.1			1.3	-71
抽　搐	2.8	0.3	-89.3			0.3	-89.3			0	-100
抱　腹	3.3	1.3	-60.6			1.3	-60.6			0.3	-76.9
厌　食	0.8	0	-100.0			0.3	-62.5			2.8	255
重度
奇异姿势	1.3	0.3	-76.9			0.3	-76.9			0.8	-38.4
呕　吐	0.3	0.3	0			0	0			0.8	166
腹　泻	0.5	0.3	-40.0			0	-100			0.3	-40
闭目侧卧	0.8	0	-100			0	-100			1.3	62.5
极重
衰竭状态	1.0	0	-100			0	-100			0	-100
死　亡	0.3	0	-100			0	-100			0	-100

次数:指某一症状平均出现的频次；抑制率：与NS组比，某一症状减少（-）或增加（ +）百分率   
  

    讨论

　　十复生胶囊对吗啡依赖性猴的各种戒断症状都表现出明显的治疗作用，但2个剂量组间 没有明显的量效关系，这可能是因为：由于评价这类药的动物模型建模时间较长，需要3个月的时间，因此不大可能进行预实验，其剂量的确定主要根据临床剂量来推算（脱毒药在进 行临床前研究时已有明确的临床使用剂量，这就存在动物实验中某一个或多个剂量表现出药 效，但剂量间未表现量效关系的可能），目前脱毒药的动物药效评价也并无规定一 定要做出量效关系，当然如果能做出量效关系更好。这类药采用何种方法确定药物的剂量， 使之既表现药效又具有量效关系，还有待进一步研究。

　　十复生胶囊对吗啡依赖性猴戒断症状的脱毒疗效肯定，与可乐定相当，而且在体重下降的控 制方面优于可乐定。

    参考文献：

    1 陆苏南，李方，潘励山，等. 康灵片对吗啡依赖性大鼠和猴的脱毒疗效评价［J］.中国药物滥用防治杂志，1998，（6）∶6-9.

    2 Seevers MH. Opiate addiction in monkey［J］.J Pharmacol Exp Ther,1935 ，56(2)∶147-156.