【摘要】 新生复康胶囊是纯天然药物复方制剂，著者以美沙酮作为对照，完成86例对海洛因依赖者临床脱毒疗效观察。结果显示，新生复康胶囊对海洛因成瘾戒断症状的临床控制效果与美沙酮近同，且无美沙酮等阿片受体激动剂类药物的依赖潜力和耐受倾向；新生复康胶囊临床脱毒效果肯定，戒治疗程短；具一定临床依从性，病人可在6-8天内完成临床脱毒治疗。戒毒治疗前后血清β-EP、LH、FSH、PRL、E2、Tst水平测定结果表明，新生复康胶囊对海洛因依赖者性行为、性心理、性激素水平改变具有一定调整和恢复作用。患者戒断12天后测定血清β-EP水平较治疗前有明显提高。

    【关键词】 新生复康胶囊 海洛因成瘾 临床脱毒 β-EP

    半个多世纪以来，人类社会将会预防与控制药物（毒品）滥用，医治与挽救毒品依赖者视为图生存、求发展的共同目标，并为之付出了巨大的努力，但毒品仍为严重困扰国际社会的重大问题之一。近年来，国内在阿片类毒品戒治方面进行了不断探索，但除了引用阿片受体激动剂类药物替代递减疗法和模式外（如美沙酮、丁丙诺啡等），大多药物和疗法局限于大剂量使用洋金花、闹洋花、莨菪碱类中麻药物或可乐宁等次麻醉疗法；研究资料表明：此类药物和疗法临床脱毒症状控制尚不够理想，且多具明显毒副作用和不良反应；使临床戒毒监护难度增大，医疗意外率增高；远近期复吸率也未见明显下降。为此，在全面推行社会戒毒系统工程的前提下，探索更加安全有效的戒毒药物和戒断模式，势在必行。著者按照卫生部《阿片类成瘾常用治疗方法指导原则》和《戒毒新药临床研究指导原则》要求，对新生复康胶囊临床戒毒疗效进行了对照研究和客观评价。

    对象与方法

    一、研究对象

    采用开放式分组对照研究模式，随机选择昆明医学院药物依赖性研究治疗中心、昆明医学院附属康复医院戒毒康复部收治符合下列条件的海洛因依赖者：

    （1）有确切海洛因滥用史和病理性用药模式，连续吸注海洛因>6个月。

    （2）停用海洛因或替代品后24小时内出现戒断症状，阿片类戒断综合征量化（OWS）总分>50分。

    （3）符合卫生部《阿片类成瘾常用戒毒疗法指导原则》临床诊断标准或DSM-Ⅲ阿片类药物依赖诊断标准。

    （4）尿液吗啡定性试验或纳络酮诱发试验阳性反应；

    （5）既往无慢性心、肝、肾和内分泌代谢疾病史；无免疫系统、生殖系统、神经精神系统、遗传性原发病患者和严重传染疾病史；

    （6）HIV血清学检测阴性反应；

    （7）近期一周内无使用任何戒毒药物史；

    （8）无青光眼和高血压病史。

    依据上列条件确诊为海洛因依赖者86例，其基本情况如下：

    （1）性别：男48例，女38例；

    （2）最小年龄18岁，最大年龄46岁，平均23.4±1.2岁；

    （3）民族：汉族89.1%，回族6.6%，其它少数民族4.3%；

    （4）婚姻：已婚17.8%，未婚82.2%（其中91.6%未婚同居）；

    （5）职业：个体经营者69.6%，待业16.3%，驾驶员6.54%，供销人员6.2%，工人4.4%，农民3.5%；

    （6）文化：大专毕业.1%，中专（含高中）毕业9.6%，初中毕业71%，小学毕业14.2%，文盲3.1%；

    （7）毒品来源，均为黑市购买源于境外的高纯度”4号海络因”（纯度65-91%）；

    （8）吸毒方式：89.3%为静脉注射或静注+烫吸，9.1%锡纸燃烫唆吸（”追龙”）；1.6%香烟掺吸（将海洛因掺入烟丝中燃吸）；

    （9）吸毒剂量：最小剂量0.6克/日，最大剂量6.7克/日，平均剂量1.1克/日；

    （10）吸毒时间：最短6个月，最长78个月，平均24.5个月。

    二、临床试验分组

    采用随机数字表法将连续收治的自愿受试者随机分为2组：

    （1）新生复康胶囊治疗组：49例（男29例，女20例）

    （2）美沙酮对照组： 37例（男18例，女19例）

    三、临床脱毒疗效评定标准

    1、观察治疗前后各组OWS分值衰减变化和组间比较。

    2、根据OWS分值减少幅度和尿吗啡定性检测结果将临床戒毒疗效分为三级：

    （1）临床显效（临床脱毒）：OWS减少> 80%，尿吗啡反应阴性；

    （2）临床有效（临床缓解）：OWS减少> 60%，尿吗啡反应阴性；

    （3）临床无效：OWS减少>60%尿吗啡反应阴性或可疑。

    四、临床试验观察指示

    1、时-效关系检验：根据OWS减增幅度评定各组治疗平均起效时间及相关因素。

    2、戒断症状分项比较：治疗组与对照组具体单项临床症状进行同时平行对比观察。

    3、不良反应观察。

    4、吸毒行为与性心理测定。

    5、治疗前和治疗结束后不同时间测定受试者：血清（β-EP）、卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睪丸酮（Tst）。β-EP放射免疫试剂盒由北京科盾公司提供，灵敏度为10Pg/管，批内变异系数（VC%）5.9%。FSH、LH、RPL、E2、Tst放射免疫试剂盒，由深圳拉尔文生物工程有限公司提供，PRL灵敏度0.02ng/ml,批内变8.9/11.9%;批间变异7.2%-7.7%；FSH灵敏度0.4mIU/ml; Tst灵敏度0.2ng/dl;E2灵敏度0.1ng/ml;LH灵敏度0.4MIU/ml。

    五、治疗方案

    采取双盲给药法，治疗组除口服新生复康胶囊外，同服等容积空白口服液；对照组除口服美沙酮口服液外，同服等数量空白胶囊。

    1、新生复康胶囊治疗组：d1-d2，Po新生复康胶囊4—8粒/次4-6h；d3-d4，Po新生复康胶囊4——6粒/次4-6h；d5-d6 Po新生复康胶囊3—5粒/次/4-6h；d7-d8根据患者情况停药或Po新生复康胶囊2—3粒/次4-8h，少数每天2次，每次3-4粒，d9全部停药。

    2、美沙酮对照组：d1-d2,美沙酮口服每天40-60mg分1-2次服完；d3-d4，美沙酮口服每天30-40mg,分1-2次服完；d5-d6，美沙酮口服每天20-30mg，1次服完；d7-d8美沙酮口服每天10-15mg，1次服完；d9停药。

    新生复康胶囊由香港现代汉药研究社提供，胶囊由人参、肉桂、黄连、龙齿、血竭、田七、珍珠、百合等纯天然中草药有效成份组成；美沙酮由天津中央药业有限公司提供、规格：盐酸美沙酮口服液10mg/支。

    临床脱毒疗效观察

    一、给药方法

    全部观察病例均在医护人员监督下以双盲法定时定量口服给药，所有观察组均服外形一致胶囊（对照组服安慰胶囊，观察组服安慰液），观察期间除特殊情况做一般对症处理外，一律停用其它戒毒药物。

    二、观察指标

    （一）临床脱瘾疗效观察：

    （1） 阿片类药物戒断（撤药）综合征评定量表（OWS）观察记录，表内共设24项目，按四级评分法判分；症状评分标准：0分：无主诉；1分：经询问才有主诉；2分：有主诉但可以忍受；3分：症状明显，不能自控，需增加脱毒药物剂量和对症处理；体征评分：0分：无任何体征；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；全表满分90分。共进行试验前、试验后1、2、3、4、5、6、8观察评分和记录。

    （2）脱瘾治疗前后戒断症状分项比较，观察各组疗效。

    （3）尿液吗啡定性测定或纳络酮催瘾试验，反应阴性，做为脱毒成功评定标准之一。

    （4）以填写调查表格方式，调查分析性心理和性行为状况。性机能、性心理调查：采用自编男、女心理行为专用调查表，以自答问卷方式调查，答卷主要内容和概念附有解释和说明；女性机能各项指标正常值以妇产科学为准，各项异常以临床诊断为准；男性机能各项指标以外科学为准；各项异常以临床诊断为准；答案要求真实客观，不具名，不写住址。对同收答卷总数的15%进行复卷，两次复合北达92%，表明结果基本可靠，调查结果与对照组比较，某些特殊指标以海洛因依赖者滥用毒品前后自身对照比较。

    （5）全部病例作血清β-内啡呔（β-EP）、卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睪丸酮（Tst）的放射免疫测定。激素检测数据分别以均数±标准差（X±S）表示，经方差齐性检验后进行滥用组与对照组之间的t检验，部分调查资料以百分率表示，并做标准化率的显著性检验；全部数据采用SAS软件进行微机统计学处理。

    （6）副作用和不良反应观察：逐日观察记录阿片类药物依赖性脱毒治疗副反应量表。 

    实验结果

    1、阿片类药物戒断综合征评定量（OWS）分值比较

    （1）临床脱毒治疗时—效关系比较：各组用药后第一天起OWS分值与试验前比较呈大幅度下降；比较各组OWS分值逐日变化，无显著性差异（P>0.05）（表1）。

    （2）各组8日疗程结束时与试验前比较均有极显著性差异（P<0.001）（表1），结果显示新生复康胶囊和对照组对海洛因戒断症状临床控制效果满意。

    （3）首次用药后的起效时间比较：新生复康胶囊为45-65分钟起效；美沙酮组30-55分钟后起效，结果提示，新生复康胶囊作用时间稍缓美沙酮。

    （4）根据OWS分值判定临床脱毒疗效：8日疗程结束时各组OWS分值衰减均>90%，临床显效率100%，表明临床脱毒完成（临床脱失率为0）（表2）；但对照组在疗程结束后第2天仍出现撤药症状，经美沙酮继续减给药d6-d12后症状消失或减轻。而新生复康胶囊组停药后仅6%出现轻度稽延症状，未做处理或经对症后逐消失或明显减轻。结果提示，新生复康胶囊未见临床依赖倾向。临床观察8天，新生复康胶囊组全部完成临床脱毒，且观察完成后出现延稽症状者6%；美沙酮对照组虽然8天临床观察临床症状控制理想，但观察结束停药后100%出现撤药症状，继续递减给药d6-d12一症状才逐步消失。研究证实：新生复康胶囊临床脱毒整体疗效优于美沙酮；表现为：临床戒断治疗期短，减药和停药快，无成瘾倾向；延稽症状出现频率低程度轻。

    （5）新生复康胶囊组与对照组治疗前后戒断症状分项比较：疗程结束后，结果显示新生复康胶囊治疗组对疼痛、失眠、心慌、烦燥、忧郁、性欲减退等症状的控制效果明显（见表3）。

    2、新生复康胶囊对海洛因依赖者性心理和性行为的影响

    采用填写性心理和性生理状况调查表方式，抽样跟踪调查了新生复康胶囊组和对照组各例性心理和性行为情况；结果表明，治疗组男女患者性欲、阴茎勃起功能、月经正常率均比治疗前明显提高，具显著性差异（P<0.01）与对照组比较差异显著（P<0.01）；显示新生复康胶囊对海洛因依赖者的性心理和性行为改变具有促进恢复作用（见表4）。

    3、新生复康胶囊对海洛因依赖者下兵脑—垂体—性腺轴功能相关激素水平的影响

    采用放射免疫技术测定血清FSH、LH、PRL、E2、Tst，结果显示，新生复康胶囊治疗组女性海洛因依赖者FSH和E2水平比治疗前提高（P<0.01）；PRL降低（P<0.01），男性海洛因依赖者Tst和LH升高（P<0.01）；PRL水平降低。治疗组与对照组比较男>性Tst和女性FSH有明显增高，有显著性差异（P<0.01）（见表5）。

    4、新生复康胶囊对海洛因依赖者β-EP水平有一定程度提高作用

    治疗期结束后12天测定血清β-EP，治疗组血清β-EP含量高于治疗前，但无显著性差异（P>0.05）；新生复康胶囊治疗组β-EP水平也高美沙酮对照组，但也无显著性差异（P>0.05）（见表6）。研究表明：新生复康胶囊对海洛因依赖者低水平的外周血清β-EP有一定恢复作用；治疗前后和治疗组与对照组未见显暑性差异，可能与观察时间较短，体内内啡呔恢复需一定时限有关；有进一步研究的价值。

    5、毒副作用和不良反应观察

    经逐日按副反应量有项目观察记录，新生复康胶囊观察组患者大多平静安宁，84.9%患者表现嗜睡或深睡状态，但多数可唤醒自行饮食和二便；21.7%出现谵语和美沙酮对照组均出现个别病例胃肠道刺激反应，无需处理或对症缓解和消失。未见其它毒副反应。

    讨论

    新生复康胶囊是我国传统医药学理论和现代医学科学技术相结合的结晶，临床戒毒观察表明，其对海洛因成瘾撤药戒断症状具有良好的临床控制作用，其控制程度已接近和达到阿片受体激动剂水平，且又无该类药物的毒副作用和成瘾倾向；也无目前大多数戒毒中药意识剥夺、瞳孔散大、腺体分泌抑制、肝肾功能影响等明显不良反应；研究结果表明，新生复康胶囊临床脱毒见效快，疗程短；临床戒断症状控制较满意，且未发现药物依赖倾向和明显毒副作用。若能在现有药效基础上再强化镇痛效能，该药的使用和推广前景将不可限量。

    著者所观察的病例全部来自云南地区主动求治的较重戒毒人群，在全封闭规范戒毒病区内监治观察，研究机构为正规国家专门研究单位（昆明医学院药物依赖性研究治疗中心是国内成立最早并建立于高等医学院校的重点戒毒研究治疗机构），研究队伍结构层次高（杨良教授和李红主任医师是国内最早进入禁毒戒毒第一线的青年专家学者之一，近年来，共发表药物依赖学术论文90余篇、主编出版国家级戒毒学术著作三部共80余万字，荣获省部级科学技术进步奖4项，已有11年治疗近2万例次毒品依赖患者临床实践和经验）。临床检验数据全部由昆明医学院第一附属医院核医学科完成，检测手段先进，操作技术规范，所取资料真实可靠，研究结果真实客观。

    新生复康胶囊与目前临床使用的戒毒中药和国际常模戒毒药品比较，其显示如下特点：

    1、新生复康胶囊对海洛因依赖戒断症状的临床控制效果显著；疗效肯定、症状控制较好；临床依从度高，治疗脱失率低，新生复康胶囊治疗组大多数患者临床表现平静安宁，能够配合治疗临床脱毒期觅毒行为远低于美沙酮对照组，从而提高了临床可控度，为今后临床推广打下良好的基础。

    2、新生复康胶囊对海洛因依赖者性心理和性机能的改变具有一定恢复作用，主要表现为降低的性欲和性功能及性腺激素水平有不同程度的提高；近年来研究表明，毒品依赖者性学改变具有重要发病学意义，性状态的恢复对提高临床脱毒率和远期操守率作用重大。

    3、新生复康胶囊对海洛因成瘾者低水平β-内啡呔状态有一定恢复作用；虽然可能因时间关系，尚未表现明显提高效应，但体内β-EP水平的趋高，在阿片类毒品成瘾的医学治疗特别是康复巩固机制中具突出重要意义。

    4、新生复康胶囊剂量适当、疗程短、临床观察未见任何成瘾倾向和药物耐受性，这是其最为宝贵的临床价值之一。

    5、新生复康胶囊为胶囊制剂，其药学稳定性好，携带和服用方便，易于应用推广。

    6、患者临床脱毒期间无明显意识障碍，可在不影响基本生活状态下完成临床脱毒。新生复康胶囊无药学禁忌，使用期间可同时接受其它综合介入戒毒治疗，良好的临床兼容性使戒毒治疗空间和疗效拓宽界面得到提高。

    7、新生复康胶囊由多种纯天然药物组成，作为绿色生态药物其挖掘前景和市场潜力必然可观，若能进一步探索其作用机制，提高和完善戒毒治疗药学正性作用，降低和调整临床负性反应，相信该药将展示令人鼓舞的发展前景。

    毒品依赖的医学治疗是一个医学和社会系统工程，其不只是一个单纯的药物治疗过程。能够有效控制临床脱毒中出现的戒断症状，仅是临床脱毒顺利完成的重要前提这一。寻求和应用有效药物及方法还必须配予切合实际的综合医学介入，特别是封闭管理条件下的心理干预和全程关怀，这是现代药物依赖治疗领域心须遵循的客观规则。若进一步研究证实新生复康胶囊对康复巩固率的提高有明显效能，其医学价值和应用前景将更为乐观。

    参考文献

    （1）杨良  李红主编.海洛因依赖基础医学与临床医学.云南：云南科技出版社，1998

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