（一）概述

　　滥用毒品的欣快感－正性强化和停用毒品后严重的戒断反应－负性强化，两种强化的综合作用是毒品依赖的主要原因。在脱毒期使用戒毒药是为了降低负性强化，但对正性强化并没有多大作用，如果用某种方法可以阻止正性强化的形成，对于彻底戒毒无疑有重要意义。但目前尚未找到可有效降低阿片类正性强化的有效药物。

　　临床经验证明，戒毒后坚持不复吸的时间越长，彻底戒毒的可能性就越大。基于以上理由，目前临床采用口服阿片受体拮抗剂维持治疗阿片类依赖者，利用它们具有竞争性阻断阿片受体的特性，使已脱毒的戒毒者"偶吸"时不再产生欣快感，从而逐渐减少或消除患者对阿片类物质的渴求，巩固戒毒成果。

　　多年前，曾有人在临床上使用纯阿片受体拮抗剂纳洛酮和部分激动－拮抗剂环佐辛，以拮抗阿片类药物的作用并期望预防复吸。但纳洛酮拮抗作用时间短，需要剂量大，需不间断给药，病人痛苦，资金耗费大；环佐辛剂量小、效果强，有长效作用，但在刚用药时可引起类精神病反应，多数人不能接受。

　　纳曲酮于1956年由美国杜邦公司合成，1984年上市。纳曲酮本身无任何内在生物活性，在体内与阿片受体亲和力强，可完全阻断外源性阿片类物质与阿片受体的结合，纳曲酮与阿片受体特别是与?受体的亲和力为纳洛酮的3.6倍，与μ、δ、κ三种受体亲和力分别为1.08、6.6、8.5Nm，对μ受体的亲和力最大，约为后二者的6.8倍。长期给予阿片类物质和纳曲酮，可阻断阿片类物质产生躯体依赖。

　　临床资料表明，纳曲酮的阿片受体拮抗作用是纳洛酮的60倍，且具备二药的全部优点，即为纯阿片受体拮抗剂，又具有长效作用，且无类精神病反应，动物试验表明无毒性作用，经肝脏代谢，由尿排出，长期用药无蓄积作用。故可作为戒毒后的一项巩固治疗措施，实施于有决心配合和坚持治疗的已经充分脱毒的人员。

　　综合各方面资料，纳曲酮抗复吸的近期疗效良好，可明显提高操守率，用一天纳曲酮可得到一天的保护，但停用纳曲酮后的远期效果如何？是否能明显降低复吸率？由于数据资料收集的困难及资料的准确性较差，尚无统计学依据，但用纳曲酮维持治疗的时间一定要长，最少半年，长则2年，并需要同时配合其他辅助治疗措施，如行为矫正、心理治疗、家庭治疗等。

　　纳曲酮用于维持治疗有三个长处：

　　1．作用时间较长，可维持24h。临床研究表明，一次服用150～200mg纳曲酮，可以削弱或阻断海洛因的效果达72h之久。

　　2．可以口服，方便用药。

　　3．副反应轻微，拮抗作用不产生耐药性，长期使用无严重的副作用和毒性。多数人服药后全无感觉，少数人可暂时出现胃肠道不适、焦虑、失眠。如果突然服用大剂量，有可能引起情绪恶劣、悲伤及可逆性肝功能障碍。

　　值得注意的是，纳曲酮不能消除脱毒后的稽延性戒断症状，如失眠、焦虑、疼痛、胃纳差等，应向服用者说明，不要误认为是纳曲酮的不良反应。同时应采取其他对症治疗措施加以克服，以免因这些稽延性戒断症状的困扰而复吸。服用纳曲酮时如试图用阿片类毒品，小剂量时不会有欣快感，大剂量时会出现严重的中毒症状，直至昏迷、死亡。服用纳曲酮期间忌饮烈性酒，以免加重肝损伤。

　　（二）纳曲酮预防复吸的效能

　　盐酸纳曲酮是阿片受体纯拮抗剂，对脑内阿片μ受体有很强的亲和力，实验表明在人单次口服 70～100mg纳曲酮能够在24～72 h内阻断静注25mg海洛因在人体产生的作用，加大剂量可延长阻断时间。服用纳曲酮后，若重新滥用阿片类物质就可以阻断它们作用于阿片受体，不能发挥其药理作用，因而不产生欣快感。脱毒完成后给予纳曲酮维持治疗，可在阿片受体与毒品之间起到屏障作用，若在服药期间偶尔滥用海洛因，由于纳曲酮的作用，可在一定程度上阻止海洛因的正性强化，从而间接淡化心理渴求并起到降低复吸率的作用。

　　研究表明，服用纳曲酮后再吸海洛因无舒适体验或舒适体验减弱者共占81.6％，纳曲酮阻断海洛因主观感受的作用明确；服用纳曲酮后，患者渴求强度低于治疗前，对比有显著性差异；服药期间"偶吸"海洛因者从最初的21.2％降至服药第6个月的13.4％，对比存在显著性差异。提示对完成脱毒治疗后的依赖者，通过纳曲酮维持治疗可以拮抗阿片类药物的作用，降低或阻断使用阿片类药物后的舒适感受，淡化对毒品的渴求感，使偶尔尝试吸毒的比例下降，从而减少复吸率。

　　国外的研究一向将纳曲酮服药保持率和保持时间作为判断纳曲酮预防复吸疗效的重要指标。综合国外所作的临床研究，服用纳曲酮6个月的保持率较传统脱毒后6个月操守率为高，约达25％～50％不等，服用纳曲酮期间对海洛因的渴求强度减低，再次尝试毒品的次数减少。国内有研究表明，治疗第1～6个月各时点纳曲酮服药保持率及平均保持时间要高于本人既往脱毒后1～6个月的操守率及平均操守时间，自身对比具有显著性差异；第6个月服用纳曲酮的保持率与本人既往脱毒后第6个月操守率对比具有显著性意义；服用纳曲酮后的平均保持时间、既往脱毒后平均操守时间与对照组相比，两组数据间差异具有显著意义，但不同药物剂量组间第6个月服用纳曲酮的保持率没有显著性差异。

　　（三）病例选择

　　使用纳曲酮维持治疗仅适用于阿片类依赖者，对非阿片类依赖无效。病例选择要求戒毒者本人确实有强烈的戒毒愿望、曾多次戒毒均不能坚持长久或操守时间很短者。另外，最好有一份正当的职业，家属能密切配合。有正当职业利于合理安排时间，防止无所事事、东游西逛和容易接触到吸毒朋友而受不良影响。家属的配合对治疗效果影响很大，服用纳曲酮是一项长期的家庭计划，需定期复查取药，按时服药，不良反应的通报及经济保障均需家属的监督与配合，心理辅导及康复也离不开家属。病例选择不当将直接影响治疗结果。

　　（四）治疗方法

　　纳曲酮维持治疗分三个阶段进行，即准备阶段、诱导阶段、维持阶段。具体实施方法如下：

　　1．准备阶段　应同时具备以下三个条件：

　　（1）开始服药前7～10天内未使用过阿片类药物。

　　（2）尿吗啡检测阴性。

　　（3）纳洛酮激发试验阴性。如为阳性，则纳曲酮治疗应延缓，直到激发试验阴性后再进行。纳洛酮激发试验包括静脉注射激发试验、皮下注射激发试验以及强化激发试验：① 静脉注射激发试验：吸取0.4mg纳洛酮1支备用，先静脉注射0.2mg，观察30秒钟，无明显戒断反应时再注入余下的0.2mg，继续严密观察20min，注意是否出现戒断症状和体征，如流泪、流涕、哈欠、皮肤起鸡皮、心跳加快、辗转反侧、坐卧不安、腹痛剧烈等。对康复时间长、体质恢复好、康复期间确实未偷吸过海洛因和使用阿片类戒毒药物者，也可一次性静脉注射纳洛酮0.4mg，观察半小时；② 皮下注射激发试验：直接皮下注射0.8mg纳洛酮，严密观察45min，也可分2次皮下注射，每次0.4mg纳洛酮，间隔半小时，第2次注射后观察45min，注意有无戒断症状出现。准备服用纳曲酮抗复吸者，经过脱毒和康复治疗，戒断症状大部分已消除，因此纳洛酮激发出的戒断症状多很轻微，似有似无，呈一过性。尤其是在皮下注射激发试验时，起效慢，消失快，有时甚至观察不出来，难以判断结果，此时应进行强化激发试验，以便再确认；③ 强化激发试验：在第1次注射纳洛酮后1h，一次性静脉注射1.6mg纳洛酮，观察半小时，若戒断症状不明显，自我感觉良好，则为纳洛酮激发试验阴性，可以开始纳曲酮治疗。

　　2．诱导阶段　诱导治疗时应缓慢增加用量，一般以小剂量开始，首次纳曲酮5～10mg，观察4～8h无明显戒断症状，可再给予5～10mg。次日先给予纳曲酮1次量10～15mg，4～8h后，若无明显不适出现，可再追加10～15mg，戒断反应重或不适感明显者，则暂缓加量而维持前1天的用量。如此逐渐增加，5～7天后达25～50mg·d，1次顿服，以此量予以维持治疗。

　　3．维持阶段

　　（1）维持剂量与时间：在国人，每日服用25～30mg纳曲酮可以完全阻断阿片类物质的激动作用，个别增大到50mg也就足够，阻断作用可持续24h。也有证据表明，在较低剂量组中，"偶吸"时感受到的欣快体验仍较明显，故推荐每日应服用较高剂量，即40～50mg·d－1，但维持治疗的时间要足够长，疗程长短比剂量大小更重要。国内著名学者秦伯益院士提出半年维持疗法，应该是最短时间限度，对绝大多数脱毒者来说是合适的。在美国有报道维持治疗达2年之久者。从治疗效果看，长时间坚持服药的较短期服药者好，推荐维持治疗时间以半年至2年为宜。

　　（2）服药模式：主要有2种服药模式：一是每日服药模式，即将每日有效量1次顿服。从经验看最好是早上服，使之在1天的工作和与外界的接触中得到保护，克服心理渴求，抵制再吸。而且每天用药，纳曲酮用量不大，血浓度峰值不很高，副作用也就相对较小。同时，每天定时服药，可养成习惯，不易漏服。二是每星期一、三、五服药模式，即每星期一、三分别予2日有效量1次顿服，星期五将3日有效量1次顿服。优点是可以减少服药次数，心理上更易接受，缺点是人们很难记住今天是星期几，有时隔1天服，有时隔2天服，极易造成漏服，而且服药间隔时间太长，阿片受体阻断作用由强变弱，对心理渴求的抑制作用也由大变小，潜伏着复吸的危险，且一次服药量太大，血药浓度过高，副作用也就相对较大。所以，多数专家、学者倾向每日服药。

　　不管采用何种服药模式，都应定期来门诊取药，家属监督服药。纳曲酮只能按计划分段配给，一般是1个月左右取药1次。取药前必须进行吗啡尿检，以鉴定近期内有否尝试过毒品，必要时需再行纳洛酮激发试验或由医务人员监督服用一定量纳曲酮观察2h判断是否出现戒断反应，无异常时才能配给下一阶段的纳曲酮。维持期服药1～2月后，根据心理渴求控制情况可逐渐减少纳曲酮使用量，直到半年后停药。维持期一般为半年，特殊的可延长到9个月或2年。即使疗程结束，还应该经常预备少量纳曲酮在身边，以便在容易复吸的场合或在心理渴求出现时服用10～15mg纳曲酮预防之，这对提高操守率不无好处。

　　（五）影响维持服药的因素

　　鉴于只有不间断服药才能发挥纳曲酮预防复吸的作用，因此服药的依从性是治疗成功与否的关键。由于本药自身没有阿片受体激动作用，服药后缺乏满足感，并且即使长期服药突然停用也不会导致撤药后不适，因此使患者接受和维持这项治疗需要社会、家庭和医疗单位的共同参与，需要建立完善的监督体系，以保证依赖者持续接受治疗。良好的家庭支持系统对于维持纳曲酮治疗和预防复吸至关重要，如果配合心理治疗和行为矫正则可强化纳曲酮的预防复吸效能。

　　1．家庭环境的影响　影响纳曲酮维持治疗的多元回归分析结果显示，由依赖者与子女亲密程度、与父母亲密程度以及与服用纳曲酮监护人关系密切程度构成的家庭稳定性指数与服药时间呈正相关关系，说明家庭的参与对于纳曲酮维持治疗可以起到积极作用。纳曲酮维持治疗时间较长者多为家庭内部关系良好、服药监督人与依赖者关系密切且能与服药者保持经常性联系的依赖者。可见，对于家庭支持系统完善的病人，纳曲酮可以起到更好的预防复吸作用。

　　影响纳曲酮维持治疗的多元回归分析结果还提示，治疗过程中"偶吸"行为对维持治疗构成了不良影响。因此，在治疗中如能够强化家庭和社区监控，将有助于纳曲酮维持治疗。另外，多元回归分析及服药终止原因分析都显示，经济原因也是影响纳曲酮维持治疗的重要因素。因此，接受治疗者本人的经济状况和家庭经济状况较宽裕者，有利于纳曲酮的维持治疗。

　　2．生活质量改善的影响　涉及生活质量改善的变量包括工作改善程度和婚姻改善程度等内容，生活质量的改善对纳曲酮防复吸治疗可起到积极的作用。研究发现，依赖者脱毒成功后能否回归正常的社会生活，能否被社会所接纳都直接影响复吸率。同样，依赖者的复吸率下降也为被社会所接受创造了条件，有利于维持治疗的进一步巩固。服用纳曲酮时间较长者，其家庭关系及工作质量都得到了改善，同时家庭关系及工作质量的改善也对纳曲酮维持治疗起到促进作用。

　　家庭环境和经过纳曲酮治疗后生活质量的变化提示，在纳曲酮治疗的同时给予积极的家庭参与和社会帮教，提供生活和就业技能的指导将会有助于增加纳曲酮维持治疗的保持率和保持时间，进而提高操守率。

　　有关终止纳曲酮维持治疗的原因调查发现，对预防复吸认识不足、不了解治疗的意义是导致停止服药的主要原因。为提高患者的依从性，应使患者充分了解治疗的意义，并积极配合治疗，这些将有助于提高纳曲酮服药的保持率。

　　3．纳曲酮维持治疗与渴求的变化　目前还没有发现可控制阿片类依赖渴求的有效药物。随着纳曲酮治疗维持时间的延长，"偶吸"比例逐渐减少，这在一定程度上也反映了纳曲酮对于阿片类药物的渴求程度的降低具有一定的作用，但这种作用是间接的。

　　近来国外有报道，纳曲酮治疗过程中给予抗抑郁药物（如氟西汀）比单纯使用纳曲酮治疗更有效，这是由于不少吸毒者在脱毒治疗完成后的一个较长时期内都或多或少的存在焦虑、抑郁等情绪问题。因此，在接受纳曲酮治疗的过程中，给予对症治疗，最大限度地改善焦虑和抑郁情绪，缓解稽延性戒断症状，会有利于病人较长时间接受纳曲酮治疗，从而降低复吸率。

　　（六）不良反应

　　纳曲酮不良反应较轻，主要是消化系统症状。据调查，用药后不良反应共计36项，发生率超过50％者有睡眠障碍（93.7％）、无力（76.7％）、焦虑不安（71.9％）、头疼（69.8％）、食欲减退（69.8％）、骨骼肌肉疼痛（57.8％）和易激惹（55.9％），此外，还有性欲和性功能异常、脱发，这些是初期临床试验时未出现的症状。就不良反应对患者影响程度而言，睡眠障碍、消化系统症状和无力是服药者和治疗者所体会到的最主要的不良反应，但用药期间所观察到的不良反应与稽延性戒断症状多有重叠，因此将它们统称为用药期间不适反应可能更为准确。

　　在实验检查方面，受试者服药后出现GPT异常者占8.4％，发生率与国外研究结果相似，药物对肝脏功能有一定影响，但多呈一过性，当出现肝脏功能异常时，可给予保肝治疗；ECG检查结果异常0.9％，分别可见左室高电压、期前收缩、窦性心动过速、窦性心动过缓。上述结果提示长期服用纳曲酮具有较高的安全性。

　　（七）禁忌症

　　凡有下列情形之一者，禁忌使用纳曲酮：

　　1．接受麻醉性镇痛药治疗疾病的现症患者。纳曲酮可减弱甚至抵消麻醉性镇痛药的镇痛作用。

　　2．严重阿片类物质依赖尚未完成脱毒治疗者，纳曲酮可诱发严重的戒断综合征，甚至危及生命。

　　3．任何曾对纳曲酮发生过敏反应的个体。当过敏反应重，有可能对机体造成严重伤害时，应禁用纳曲酮。反应轻微时，可考虑采用系统脱敏疗法，缓慢增加纳曲酮用量。

　　4．患有急性肝炎或肝功能衰竭的患者。大剂量纳曲酮对肝功能有一定影响。