Methylnaltrexone（MNTX、甲基纳曲酮）是美国Progenics公司开发的第一个外周阿片受体拮抗剂，其对阿片剂的副反应有良好的治疗作用［1］，而本身并没发现毒副反应，也不减弱阿片剂的中枢镇痛效果［2,3］。

　　

　　

　　MNTX是美国芝加哥大学研究人员在20世纪70年代合成的一种化合物，无意中，他们发现此物具有良好的外周阿片受体的阻断作用。他们的做法是：在纳曲酮分子结构的-N末端连接上一个甲基团，形成一种新的化合物；这种化合物与纳曲酮相比，其脂溶性低，不易通过血脑屏障，但它可阻断阿片剂外周受体，从而不干扰阿片剂的中枢镇痛作用，也不出现阿片类药的戒断综合征。纳曲酮是明确的吗啡、可待因、海洛因等阿片剂的拮抗剂，作为纳曲酮的衍生物，甲基纳曲酮（MNTX）具有相似的作用，不同的是它在中枢没有作用位点。

　　

　　甲基纳曲酮（MNTX）与阿片剂的外周受体结合时，不激活此受体。实验证明，这种受体与吗啡结合的外周受体是同一受体，所以推测MNTX的拮抗可能是竞争性拮抗。

　　

　　

　　MNTX分子结构特点是在纳曲酮分子结构上连接一个甲基团，而此甲基团包含一个4-N+，从而赋予此分子一个正电子，血脑屏障以正电荷为多，因而，限制了MNTX通过血脑屏障，故无法结合到中枢阿片受体，难以在中枢起作用。

　　

　　吗啡、纳曲酮和甲基纳曲酮分子结构特点的比较：三个分子基本结构相同，决定他们共同药物特性，甲基纳曲酮与纳曲酮相比，多了一个甲基和一个正电子。

　　

　　

　　根据刊登的MNTX研究文章，MNTX可治疗阿片剂副作用有以下几点。

　　

　　3.1  便秘［4～6］  阿片剂引起的便秘非常常见，发生率大约是40％～70％［7,8］，而临床上治疗便秘的常用方式是通过通泻剂如大黄、番泻叶和MgSO4等，以及大便软化剂如开塞露，但它们对阿片剂引起的便秘治疗效果很差。因此，MNTX对那些长期用阿片剂治疗便秘的患者显得尤为重要。临床研究表明：在阿片剂治疗过程中出现便秘的患者，单剂量的MNTX便可提升快速的肠蠕动。另外，芝加哥大学的研究证实，对于非阿片剂引起的便秘，MNTX也有治疗作用。

　　

　　3.2  胃肠功能紊乱［9，10］  术后，特别是腹盆腔手术后，胃肠功能紊乱发生率很高，一般腹部手术后，患者胃肠功能恢复都需3～5日；加之阿片剂的应用又明显延缓了胃肠功能恢复，从而更加延长了患者的住院时间以及细菌停留在胃肠腔局部的时间，增加了住院周转时间和败血症的发生率。以往已证明，手术本身可激活内生的阿片肽产生，而术中术后大量的阿片剂又有相加作用，使患者较长时间不能吃，不能从胃肠道进食、进水和给药，只得行静脉营养和静脉给药，从而又加重了患者的经济负担。MNTX作为外周阿片剂受体的拮抗剂，临床试验证明其有良好的治疗胃肠功能紊乱作用［11］。

　　

　　3.3  恶心、呕吐、尿潴留  它们也是阿片剂的常见副反应，试验中，服用MNTX组比对照组的恶心、呕吐及尿潴留明显减少且弱。

　　

　　3.4  瘙痒症  有些阿片剂使患者产生一种周身极不适，部位又不明确的瘙痒反应，导致患者神情抑郁，而MNTX可减弱这种症状［4］。

　　

　　3.5  MNTX通过血液分布全身，也可结合除中枢外的全身阿片受体，故而可缓解阿片剂的其他相关副反应，如呼吸抑制、胆囊挛缩等。

　　

　　因此，MNTX常用于治疗的对象是：(1)恶心疼痛患者：美国每年约有55万人死于癌症，许多终末期患者均用阿片剂缓解严重疼痛，其中约50％～70％发生便秘；（2）术后患者：胃肠功能紊乱，尿潴留是术后常见并发症；（3）慢性疼痛患者：如头痛、关节痛、腰背痛、肌纤维痛。这类患者有些常服阿片剂缓解，美国每年约有400万例慢性疼痛患者服用过阿片剂。

　　

　　

　　4.1  给药途径  MNTX有片剂和注射液等多种剂型，可以口服、静脉及皮下给药，口服剂型中又有肠胞衣形式的［11］。在胃肠功能紊乱的患者，口服到达吸收部位慢，影响疗效，肠胃外给药途径比较受欢迎。

　　

　　4.2  给药剂量  （1）静脉给药：在试验中，MNTX从0.3～6.4mg/kg，均没有发现有毒副作用，而治疗作用却很明显；（2）皮下给药：临床试验用0.1～0.3mg/kg，均发现疗效良好［12］；（3）口服：试验用肠胞衣形式的MNTX口服，剂量用3.2mg/kg和6.4mg/kg两种，疗效都很确切［13］；口服剂量到19.2mg/kg时，能很好地治疗吗啡的副反应而没见毒副作用［14］。

　　

　　4.3  起效时间  MNTX在服用后数分钟可起效。

　　

　　

　　从上面的内容，我们可发现MNTX具有以下特点：(1)作用于外周阿片受体，并不激活中枢阿片受体，可能是竞争性拮抗。(2)此药是第一个阿片受体外周拮抗剂。(3)安全，MNTX一系列试验均没发现其有严重毒副作用，仅个别报道有直立性低血压。(4)作用快，数分钟起效。(5)治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好。(6)数种剂型，多途径给药，MNTX可静脉、口服、皮下给药。(7)起效途径不唯一，MNTX可直接与胃肠道上阿片受体结合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因此，其不仅可治疗阿片剂的胃肠副反应，也可治疗胃肠外的副反应。同Adolor公司开发的阿片外周受体拮抗剂Alvimopan(爱维莫潘)相比，此药有明显优势，因为Alvimopan仅可与胃肠壁上的阿片受体结合，且只可口服才能起效，也仅有口服剂型［15］。(8)MNTX不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。

　　

　　6  MNTX临床试验

　　

　　2005年3月10日，Progenics医药公司公布了有关该公司正在研究的药物甲基纳曲酮（MNTX）的关键性Ⅲ期临床试验的积极结果［16］： Ⅲ期临床研究是一项随机、双盲的、安慰剂对照的研究，参与研究的患者是患有类阿片诱导的便秘的进行性医学疾病(AMI)患者，MNTX皮下用药在4h内诱导轻泻的次数是使用安慰剂的4倍多；初步安全性资料显示MNTX在AMI患者身上的耐受性通常很好。

　　

　　Progenics公司已完成采用静脉注射MNTX治疗手术后肠机能不良的Ⅱ期研究的首批积极结果和口服形式的MNTX以减轻慢性疼痛患者身上的类阿片诱导的便秘症状I期临床研究结果，静脉注射MNTX的Ⅲ期和口服形式的Ⅱ期临床研究也已完成。

　　

　　2005纽约12月23日惠氏公司与Progenics公司确定开展 MNTX 药物合作，共同开展MNTX药物的研究和推广。我们可以预料到，MNTX将很快在临床使用，在恶性疼痛和围手术期有广泛用途，给癌痛患者和手术患者带来福音的同时，也减少了麻醉科医师和外科医师使用阿片剂的顾虑。但是，MNTX推广到临床后，是否会引起阿片剂的滥用，将是我们要关注的另外一个问题。

　　

　　

　　1  Murphy DB.Poioid-induced delay in gastric emptying: a peripheral mechanism in humans.Anesthesiology,1997,87(4):765-770.

　　

　　2  Yuan CS. Methylnaltrexone：Investigation of clinical applications. Drug Development Research,2000,50:133-141.

　　

　　3  Yuan CS. Methylnaltrexone prevents morphine-induced delay in oral-cecal transit time without affecting analgesia: a double-blind randomized placebo-controlled trial.Clinical Pharmacology & Therapeutics,1996,59(4):469-475.

　　

　　4  Friedman JD. Opioid antagonists in the treatment of opoioid-induced constipation and pruritus. Ann Pharmaco-ther，2001,35(1):85-91.

　　

　　5  Yuan CS. Oral methylnaltrexone for opioid-induced constipation.JAMA,2000,284(11):1383-1384.

　　

　　6  Yuan CS. Methylnaltrexone for reversal of constipation due to chronic methadone use：a randomized control.JAMA,2000,28(3):367-372.

　　

　　7  Cherney N. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an event-based report. J Clin Oncology,2001,19(9):2542-2545.

　　

　　8  Manara L. The central and perpheral influences of opioids on gastrointestinal propulsion. Ann Rev Pharmacol Toxicol,1985,25:249-273.

　　

　　9  Foss JF. A review of the potential role of methylnaltrexone in opioid bowel dysfunction. Am J Srug，2001,182(5A Suppl):19-26.

　　

　　10  Roscow CE. Methylnaltrexone: reversing the gastrointestinal effects of opioids. Anesthesiology, 1997,87(4):736-773.

　　

　　11  Yuan CS. Effects of enteric-coated methylnaltrexone in preventing opioid-induced delay in oral-cecal transit time. Clinical Pharmacology &Therapeutics,2000,67(4):398-404.

　　

　　12  Yuan CS. Effects of subcutaneous methylnaltrexone on morphine-induced peripherally mediated side effects: a double-blind randomized placebo-controlled trial. J Pharmacol Exp Ther, 2002,300(11):118-123.

　　

　　13  Yuan CS. Efficacy of orally administered methylnaltrexone in decreasing subjective effects after intravenous. Drug& Alcohol Dependence，1998,52(2):161-165.

　　

　　14  Foss JF. Safety and tolerance of methylnaltrexone in healthy humans: A randomized, placebo-controlled intravenous, ascending-dose,pharmacokinetic study. Journal of Clinical Pharmacology，1997,37(1):25-30.

　　

　　15  Schmidt WK. Alvimopan(ADL 8-2698) is a novel peripheral opioid antagonist. Am J Surg, 2001,182(5A Suppl):27-38.

　　

　　16  www.Progenics.com. Progenics announced top-line results from a pivotal phase 3 clinical trial of MNTX in opioid-induced constipation.

　　

　　作者单位：200031 上海，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院麻醉科