我们知道，1962年我国学者首先证明了吗啡镇痛作用部位在第三脑室周围灰质。1973年Snyder及其同事首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据。其后的药理学实验提示：有多于一种以上的受体类型存在。1993年这一推论得到受体分子克隆技术的证实。现有结果表明，机体内主要由μ、δ、κ三类阿片受体介导阿片类药物的药理效应。其相应的基因为MOR、DOR和KOR[1]。氨基酸序列分析表明，μ、δ及κ受体均有7个跨膜区，分别由372、380和400个氨基酸残基组成。3种阿片受体氨基酸序列同源性高达60％。阿片受体C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，能与第二信使系统发生耦联效应。μ、δ和κ受体属于G－蛋白耦联受体，通过百日咳毒素（pertussis toxin）敏感型G－蛋白耦联而抑制腺苷酸环化酶活性、激活受体门控性K+电流和抑制电压门控性Ca2+电流，从而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。

　　

　　阿片受体的广泛存在，强烈提示机体内存在内源性的阿片样物质。1975年Hughes和Kosterlitz成功地从脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）、亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin），并证明它们能与吗啡类药物竞争受体且具有吗啡样药理作用，这一杰出的工作对阿片类镇痛药作用机制的研究具有划时代的意义。其后又陆续发现β-内啡肽（β-endorphin）、强啡肽A和B（dynorphin A、B）以及内吗啡肽I和II(endomorphin I、II)等约二十种与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽（endogenous opioid peptides）。阿片肽在体内的分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于植物神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。在脑内，阿片肽的分布与阿片受体分布近似，广泛分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等许多核区。阿片肽起着神经递质和神经调质或神经激素的作用，往往与其它神经递质共存，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。阿片肽与阿片受体特异性结合产生吗啡样作用，其效应可被阿片受体拮抗药纳洛酮(naloxone)所取消。

　　

　　纳洛酮对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用，作用强度依次为μ>κ>δ受体。口服易吸收，首关消除明显，故常静脉给药。静脉注射2min显效，持续30～60min血浆t/2为40～55min，在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。与巴比妥类药物合用或长期饮酒诱导肝微粒体酶，可缩短血浆t/2。

　　

　　近年来，纳洛酮在治疗中的适应症越来越广泛。几年前有作者综述了纳洛酮的十多种新用途［2］，报导了纳洛酮在抗休克、治疗安眠药中毒、脑梗死、精神分裂症、眩晕、重度中暑、新生儿缺血、缺氧性脑病、习惯性便秘等疾病中的显着疗效。目前，纳洛酮在临床应用中又有新的进展，现结合其作用机制综述如下：

　　

　　

　　1.1　抢救有机磷农药中毒所致的呼吸衰竭

　　

　　余长河［3］等报道应用纳洛酮与解磷定注射液抢救有机磷中毒伴呼吸衰竭62例，纳洛酮0.8mg肌注或静脉注射，5～10分钟重复静脉注射0.8mg，同时人工呼吸，治疗10～20分钟呼吸衰竭不能纠正者给予气管插管机械通气，纳洛酮0.8mg静脉注射，每2小时1次，直至呼吸衰竭纠正，同时给予解磷定注射液、甘露醇、吸氧等，治疗成功率96.8%。

　　

　　有机磷农药中毒时，有机磷与胆碱酯酶结合，使胆碱酶失去活性，致体内游离的乙酰胆碱大量聚积，使胆碱能神经元先兴奋后抑制，出现毒蕈碱样症状、烟碱样症状及中枢神经系统症状，主要表现是呼吸衰竭。这些改变均可使机体产生应激反应至下丘脑释放因子促使垂体前叶素释放β-内啡肽，引起神经系统、呼吸系统等重要脏器功能障碍[ 4 ] 。纳洛酮能有效地拮抗β-内啡肽对机体产生的不利影响[ 5 ]可兴奋中枢神经系统，使呼吸加快，肺通气量增加，预防肺水肿;同时可兴奋心血管系统，使血压升高;肾血流量增加，滤过增多，有利毒物排出。

　　

　　1.2 治疗—氧化碳中毒

　　

　　俞锐敏［6］报道了大剂量纳洛酮对抢救重度一氧化碳中毒的疗效观察。方法：将68例急性重度一氧化碳中毒患者分为对照组32例，采用常规治疗;治疗组36例在常规治疗基础上给予大剂量纳洛酮，比较两组患者昏迷持续时间、迟发性脑病发生率、病死率和血清酶恢复速度。结果：与对照组比较，大剂量纳洛酮治疗组平均昏迷持续时间显着缩短(P<0.01)、迟发性脑病发生率、病死率明显降低(P<0.05),血清ALT、AST、CK、LDH恢复速度显着(P<0.05).结论：大剂量纳洛酮治疗急性重度一氧化碳中毒疗效显着，在抢救过程中值得重视和应用。

　　

　　由于纳洛酮可拮抗β内腓肽，并迅速逆转其抑制作用，且具有抗凝，降低血粘度的作用，能增加脑缺血区的血流量，改善脑细胞缺氧状态，促进受损神经功能的恢复，从而逆转脑缺血引起的神经功能障碍。

　　

　　1.3 治疗脑卒中和急性颅脑损伤

　　

　　脑梗塞后机体应激性产生大量β-内啡肽，通过与阿片受体结合，抑制儿茶酚胺和前列腺素对心血管的调节作用。使梗塞周围缺血区脑血流进一步减少，加重灌注损伤和微循环障碍;此外，β-内啡肽还可对细胞产生直接损害，对感觉通路、运动传导通路均有抑制作用。纳洛酮拮抗了β-内啡肽的产生，大剂量时直接作用于细胞，保护Na + -K + -ATP酶活性，抑制Ca 2+ 内流、自由基释放及脂质过氧化，从而保护脑细胞膜，减轻脑水肿。纳洛酮可对抗中枢抑制性神经递质GABA，激活脑干网状上行激活系统，发挥中枢催醒作用，对伴有昏迷和呼吸抑制的脑卒中病人，纳洛酮尤为适用。廖小平等 ［7］对40例脑出血患者的治疗表明：纳洛酮可缩短脑出血患者的昏迷时间，而且对神经功能缺损的恢复有明显的疗效;认为脑出血早期使用纳洛酮对提高生活质量，减轻病残程度是有益的。彭景拾等 ［8］ 用纳洛酮治疗46例急性脑梗塞伴意识障碍患者，结果表明，治疗组意识障碍改善明显优于对照组。

　　

　　纳洛酮可消除内阿片肽对心血管功能及呼吸中枢的抑制，改善脑微循环和血供，维持呼吸;大剂量可直接抑制脑水肿形成，降低增高的颅内压;抑制兴奋性氨基酸的释放，保护神经元，减轻继发性脑损伤;抑制Ca 2+ 内流，缓解脑血管痉挛;还可对抗GABA和激活脑干网状上行激活系统，起中枢催醒作用。王忠诚、赵继宗等全国多中心双盲临床研究课题组 ［9］ ，采用国际公认的双盲随机前瞻性临床对照研究方法，比较大剂量纳洛酮与生理盐水安慰剂的疗效差异，观察530例，有效病例511例，结果显示：早期使用大剂量纳洛酮明显降低急性颅脑损伤患者死亡率、促进脑神经功能恢复、改善远期生活质量，并有相当可靠的安全性。

　　

　　1.4 对胆汁淤积性瘙痒的治疗

　　

　　胆汁淤积症所并发的瘙痒顽固，程度较重，常规给予H1受体阻断剂、利胆酸盐或苯妥英钠、利福平等肝酶诱导剂，瘙痒症状均难于缓解。内源性阿片肽系统（EOP）参与该病症的发生主要是基于如下理由：⑴顽固性胆汁淤积性瘙痒，给予纳美芬口服后，病人产生类似于吸毒戒断症状的阿片撤退样反应（opioid withdrawl like reacion），这提示患者体内具有增高活性的内源性阿片肽活性。⑵测定胆汁淤积性瘙痒病人的血浆甲氨酸脑啡肽水平，高于正常对照组。⑶将并发瘙痒的胆汁淤积症病人血清，注射于猴子的延髓背侧角可产生剧烈搔抓，而非瘙痒病人的血清则无该反应，且该反应可被纳洛酮所逆转[10]。

　　

　　国内袁苏徐等[11]对15例胆汁淤积性瘙痒病人进行了观察，采用盐酸纳洛酮0.8mg静脉滴注，10μg/min，每天1～2次，5天后停药，间隔5天重复用药。平均瘙痒分数显着低于治疗前水平。作者发现停止静脉用药后，瘙痒并未迅速发作，所以不必24h持续滴注，由于纳洛酮口服的生物利用底低，且半衰期短暂，Carson[5]观察了可口服的强效新一代阿片受体阻断剂——纳曲酮对胆汁淤积性瘙痒的作用。他们用纳曲酮50mg/d，连续1周，患者的平均瘙痒分数从治疗前的8.8±1.8降低到2.2±2.2(P=0.002)，少数病人诉有恶心、呕吐、轻度疼痛等副作用。Zuckerman[12]报道，在给予1例同样症状病人按0.2μg/min.kg输注纳洛酮时发生了严重的呕吐，停药4天后，改为0.1μg/min.kg给药，则效果良好，所以他认为纳洛酮的使用剂量应该个体化。

　　

　　1.5 治疗新生儿、婴儿窒息综合征

　　

　　应用纳洛酮治疗婴儿窒息综合征的使用指征为：⑴出生后无自主呼吸；⑵有明显的呼吸抑制；⑶有极大可能由麻醉剂引起者。罗星照[13]对24例出生后24 h的新生儿和婴儿中的窒息综合征患者进行脑脊液中β-内啡肽含量测定，均呈升高。目前已知β-内啡肽可引起心肺功能障碍包括心动过缓、低血压、呼吸抑制、肺换气不足、高碳酸血症和窒息。纳洛酮曾用来治疗因分娩使用麻醉止痛药所产生的中枢神经系统抑制和呼吸功能低下的新生儿，缩短其窒息时间，取得满意的临床疗效。曹永利等[14]用纳洛酮治疗新生儿窒息21例，方法如下：对照组常规清理呼吸道、吸氧通气、纠正酸中毒及脐静脉注射肾上腺素。治疗组在上述基础上，脐静脉注射纳洛酮 0.2 mg，效果不佳者5 min后再重复注射0.2 mg，若复苏后患儿仍处于低氧血症性呼吸衰竭时，给予纳洛酮 0.4 mg＋5％葡萄糖40 ml，以10 ml·h－1的速度静脉滴注，直至呼吸衰竭纠正。结果给予纳洛酮 0.2－0.4 mg后，治疗组21例有19例在2.5－6 min内恢复自由呼吸，与对照组相比效果明显。因为应用了纳洛酮后，阻断了新生儿、婴儿窒息综合症患者脑内升高的β-内啡肽与阿片受体的结合，从而迅速逆转了β-内啡肽对循环、呼吸的抑制，改善了低氧状况和促使心跳呼吸恢复，减轻缺氧所造成的心、脑、肾损害，有利于改善新生儿窒息的预后，从而使新生儿窒息复苏成功，值得推荐。

　　

　　1.6 治疗流行性出血热

　　

　　葛怀宝等[15]报道用纳洛酮治疗流行性出血热92例，与常规治疗88例对照，治疗组再用纳洛酮 0.8 mg加至5%葡萄糖液500 ml中静滴。结果：治疗组充血、出血时间明显缩短。尿蛋白转阴、血小板计数、尿素氮、血肌酐恢复正常所需天数均明显少于对照组(P<0.01或P<0.001)。治疗组的休克期、少尿期的发生率、并发症、病死人数也明显减低(P<0.01)。由于纳洛酮可拮抗随流行性出血热病情加重而升高的β内啡肽，从而拮抗β内啡肽对外周血管的扩张作用，显着加强心肌收缩力，保护心肌免遭流行性出血热病毒的侵害，并降低肾功能衰竭的发生率。

　　

　　1.7 治疗耳鸣

　　

　　王晓秋等[16]报道用纳洛酮治疗耳外伤后耳鸣病人30例53耳，与常规治疗28例48耳对照。治疗组加用纳洛酮 0.8 mg至5%葡萄糖氯化钠液250 ml中静滴，1日1次，13 d为一疗程，停药7 d，重复一个疗程。结果：治疗组痊愈率51%高于对照组29%(P<0.05)，且未发现不良反应。耳外伤后，由于耳蜗缺血、缺氧，内啡肽浓度升高引起眩晕，而损害前庭及耳蜗，使功能降低(听力下降和耳鸣)，而纳洛酮可拮抗增高浓度的β内啡肽，以减少对耳蜗的损害，从而使耳鸣减轻。

　　

　　1.8 昏迷中的诊断

　　

　　吴敏[17]报道对84例不明原因昏迷者采用纳洛酮作为首选药，浅昏迷首次肌注0.4 mg，中度昏迷肌注及静注各0.4 mg，深度昏迷或有休克等并发症者则静注0.8 mg。结果；应用纳洛酮后神志转清平均34.3 min，最快清醒仅用5 min。这对昏迷清醒后能及时询问病史及早作出诊断、正确治疗很有意义。84例昏迷者应用纳洛酮后有效率达86.9%，其中阿片类、酒精及镇静药中毒共65例，占昏迷者总数的77.4%。纳洛酮的特点是催醒快，效果可靠无毒副作用，使用方便。对昏迷病人的早期诊断和治疗是很有价值的，值得推广应用。

　　

　　

　　纳洛酮无内在活性，本身不产生药理效应，是一种安全性高、副作用小的药物。目前尚未有自身中毒病例的文献报道。虽然使用较临床治疗剂量大几十倍也没有引起不良反应。但在应用中个别患者发生了恶心、呕吐、血压升高、口干、呼吸道分泌物减少、室性心动过速，心室纤颤、肺水肿等副反应。因此在应用时需注意观察，调整给药剂量，对有高血压和心功能不全的患者要慎用[18，19]。

　　

　　综上所述，纳洛酮由于化学结构与吗啡极为相似，能与阿片受体特异性结合，其与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，且易通过血脑屏障，对外源性阿片样物质和内源性阿片样物质均有特异性拮抗作用，从而迅速逆转了吗啡和β-内啡肽对循环、呼吸的抑制，有助于中枢神经与心肌功能的康复，可治许多应激性疾病，疗效显着[20，22，23]。这就为纳洛酮的临床应用提供了理论依据。当然，NLX在其它疾病的治疗也取得了不同程度的效果，还需要在使用中不断总结经验，以使它发挥更大的作用。

　　

　　

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