苯二氮卓类药物依赖在临床中相当常见。3月23日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM，影响因子59.558）的综述中，德国慕尼黑大学Michael Soyka博士对这一临床现象进行了回顾，并给出了治疗建议。

　　

　　

　　曾用于定义物质使用相关障碍的术语很多，包括“成瘾”、“滥用”（DSM-IV）、“有害使用”（ICD-10）及“依赖”等。长期摄入一种药物可导致药效的耐受（如中毒所需剂量提高或使用者体验下降等）及躯体依赖。具体来看：

　　

　　▲ “成瘾”表现为强迫性地寻求药物，或对一种药物的强烈愿望，而不顾上述行为可能带来的严重躯体及社会后果。

　　

　　▲滥用和有害使用分别基于药物使用所带来的种种躯体及心理后果。

　　

　　▲依赖的定义基于一组躯体、心理及行为症状。根据ICD-10，如果在前一年满足以下≥3个标准，即可被视为依赖，包括针对用药的强烈的渴望或冲动、难以控制用药、戒断症状、耐受证据、忽略其他快乐及兴趣、明知有害后果的情况下持续用药。

　　

　　DSM-5已删除了滥用及依赖的分类学界线，采用11条标准将患者分为轻度（满足2-3条）至重度（满足6条及以上）。

　　

　　物质使用障碍的关键要素包括用药剂量增加、耐受及寻求药效、失控。上述诊断标准和定义适用于所有种类的滥用药物，包括苯二氮卓类药物等处方药。然而，非精神障碍个体使用药物主要是出于娱乐消遣的目的，上述标准对于这一群体可能更适用；而对于精神障碍个体，该标准可能不太适用，甚至可能造成问题。

　　

　　

　　

　　第一种获批进入临床实践的苯二氮卓类药物为氯氮?，该药于上世纪六十年代上市。今天，市面上约有35种苯二氮卓类衍生物，其中21种在全球范围内获得批准。这些药物均可特异性结合γ-氨基丁酸（GABA）A型（GABAA）受体，升高抑制性神经递质GABA与受体的亲和力。

　　

　　GABA与GABAA受体亲和力的升高可增加氯离子通道的开放频率，进而升高GABA在中枢神经系统的抑制效应。因此，苯二氮卓类药物并不直接激动受体。GABAA受体由很多亚单位构成（α1-α6，β1-β3，γ1-γ3）及变体，而助眠药主要结合α1亚单位。GABAA受体的功能可通过PET扫描加以测量。

　　

　　基于药理学特征，我们难以明确划分哪些苯二氮卓的抗焦虑效果更强，哪些助眠效果更强；但无论如何，苯二氮卓已经完全取代了巴比妥类药物等安全性较差的助眠药物。苯二氮卓类药物吸收良好，与蛋白质的结合率高，主要通过两条通路代谢：葡萄糖醛酸化结合及微粒体氧化。一些苯二氮卓类药物已经具有羟基（如奥沙西泮及劳拉西泮），进而直接经由葡萄糖醛酸化代谢，此类苯二氮卓的半衰期往往较短；然而，大部分苯二氮卓类药物在葡萄糖醛酸化之前须经历去甲基化或氧化过程，半衰期也相应较长，在体内蓄积的风险较高。

　　

　　很多苯二氮卓的代谢产物具有药理学活性。下表为主要苯二氮卓类药物及其相关代谢产物的半衰期。短效苯二氮卓主要用作助眠药（如三唑仑），而长效苯二氮卓（如地西泮及氯硝西泮）常用作抗焦虑或抗癫痫药物。一些证据显示，半衰期较短的苯二氮卓更容易产生依赖。此外，苯二氮卓还可增强阿片类药物的镇静效应。

　　

　　

　　

　　基于临床效应的不同，苯二氮卓类药物可分为抗焦虑药及助眠药。然而从原则上看，苯二氮卓均具有抗焦虑、助眠、肌松、抗惊厥、致遗忘的作用，可作为镇静剂及治疗包括酒精戒断在内的戒断症状。

　　

　　短期（2-4周）使用时，苯二氮卓相对比较安全；然而一旦超出这一时间范围，其安全性仍有待确认。证据表明，使用苯二氮卓超过1个月的患者中，近一半产生了药物依赖。苯二氮卓单药过量导致中毒致死的风险较低。

　　

　　

　　苯二氮卓类药物的主要缺点及剂量依赖性副作用包括困倦、萎靡、疲乏、过度镇静、呆滞、次日的宿醉效应、注意力及维持注意力受损、依赖潜力、停药后症状反跳（如原有疾病再度出现，通常是睡眠障碍）、肌张力低下及共济失调。苯二氮卓类药物可显着损害驾驶能力，升高交通事故风险；跌倒及骨折风险同样显着升高。

　　

　　重症肌无力、共济失调、睡眠呼吸暂停综合征、慢性呼吸功能衰竭、脊髓小脑共济失调、闭角型青光眼、中枢神经抑制剂急性中毒者不应使用苯二氮卓类药物。反常反应（paradoxical reactions）在使用苯二氮卓的65岁以上老年人中并不鲜见，精神运动性迟滞及认知紊乱（记忆力下降、难以注意及集中注意力等）也可能发生。

　　

　　此类药物不建议用于治疗老年个体的失眠、激越或谵妄，如需使用，则应限制在短期内应用；其遗忘效应可能导致记忆“缺口”，尤其是在高剂量下。至于长期使用苯二氮卓是否与脑萎缩及痴呆相关，目前尚存争议。

　　

　　

　　

　　中脑腹侧被盖区（VTA）及伏隔核均为中脑缘的部分，可导致上述脑区多巴胺释放的药物往往具有成瘾潜力。Tan等开展的里程碑式研究显示，苯二氮卓类药物也可通过调节中间神经元的GABAA受体，激活VTA的多巴胺能神经元；曾有研究指出位于VTA的含α1亚单位GABAA受体的意义。上述信息提示，苯二氮卓类药物导致滥用的机制与其他药物相仿。

　　

　　

　　1996-2013年期间，美国苯二氮卓的处方量大增，过量死亡的个案同样增加了超过4倍，2010年后进入平台期；几乎所有的死亡个案中，患者在使用苯二氮卓的同时也使用了其他物质。在接受阿片类药物维持治疗的患者中，有46-71%同时使用苯二氮卓（这一比例在德国患者中为44%），后者也增强了阿片类药物的呼吸抑制作用。

　　

　　2016年8月31日，美国食品及药物管理局（FDA）发布了药物安全通讯，提示阿片类镇痛或止咳药与苯二氮卓联用时的严重风险，包括死亡。FDA在通讯中指出，“医务工作者应限制阿片类镇痛药与苯二氮卓的联合处方，只有在缺乏其他治疗手段的情况下方可考虑使用。”

　　

　　

　　早在1961年，Hollister等即发现，精神健康的个体由氯氮?300-600mg换为安慰剂时，可出现急骤的停药反应，包括惊厥、谵妄及精神病。苯二氮卓的一个特性在于，患者可以在无耐受（低剂量）的情况下发展出躯体及精神依赖。

　　

　　苯二氮卓依赖的典型行为特征包括频繁就医（如试图从不同的医生处获取处方）、从不同药房获取药物，以及重叠处方等。研究显示，具有以下特征的患者更容易长期使用苯二氮卓：高龄（＞65岁），由精神科医师开具处方，规律用药，使用高剂量，联用其他精神药物。

　　

　　

　　

　　短效苯二氮卓类药物的停药症状往往出现较早（停药后2-3天），而长效药物则出现较晚（停药后5-10天）。大部分停药症状均与大脑过度兴奋有关，可分为躯体、心理及感觉症状：

　　

　　▲ 最轻的形式为症状反跳，尤其是使用苯二氮卓类药物治疗睡眠障碍的患者。

　　

　　▲ 最常见的躯体症状为肌肉紧张、虚弱、痉挛、疼痛、流感样症状（如出汗及颤抖）及针刺感。

　　

　　▲ 最常见的心理症状为焦虑、惊恐障碍、不安和激越、抑郁及心境不稳、植物神经精神症状（如震颤）、注意力难以集中、睡眠紊乱、梦魇。患者还可能出现食欲下降、心动过速、视物模糊、口干、耳鸣、困倦及现实解体（感觉所处环境不真实）。

　　

　　▲ 感知觉障碍较为常见，患者可表现为听觉过敏、光敏、感觉迟钝等。

　　

　　上述症状并无疾病特异性，但均为苯二氮卓停药反应的特征。惊厥也绝不鲜见，尤其是骤停苯二氮卓时。严重的停药症状包括偏执观念、幻觉、人格解体及谵妄。

　　

　　

　　

　　大量研究及一项Cochrane综述对苯二氮卓类药物的停药症状的治疗展开了探讨。一个基本共识是，苯二氮卓应在数周内缓慢减停，如地西泮剂量＞30mg/d时应在4-6周甚至更长时间内减停，以预防惊厥及严重的停药症状。停药速率主要视患者的耐受情况而定，从每周减量50%左右到每两周减量10-25%不等。对于大部分患者而言，4-6周或4-8周内减停较为合适。应尽可能避免将停药的过程延长至数月，以防止患者对停药过程形成“病态关注”，进而引发新的问题。

　　

　　将现有苯二氮卓换为长效药物（如地西泮）能否在停药症状方面有所获益，目前尚不清楚；“盲减”（如准确剂量不明）苯二氮卓是否需要入院操作，目前也不明确。若正在同时使用多种苯二氮卓类药物，应调整为一种，优选地西泮。停用短效苯二氮卓的脱落率较停用长效苯二氮卓更高，但将短效药物换用长效药物似乎并不能带来更好的转归。建议采用相对固定的用药及停药时间表。门诊患者也可能成功停用苯二氮卓，但如果苯二氮卓的剂量过高（如相当于地西泮≥100mg/d）时，患者应住院治疗。

　　

　　

　　使用药物治疗苯二氮卓的停药症状时，应视症状开展灵活的治疗。目前尚无一种药物获批治疗苯二氮卓使用障碍，相关研究数量也较有限。若患者同时共病精神障碍（如抑郁、焦虑或精神分裂症），应同时针对潜在原发病及苯二氮卓使用问题开展治疗。

　　

　　具有循证学证据的治疗手段不多，对症治疗包括使用抗抑郁药治疗抑郁及睡眠问题，以及心境稳定剂，尤其是卡马西平200mg bid，但实践经验仍有限。替代治疗手段包括非苯二氮卓类抗焦虑药、普瑞巴林、加巴喷丁及β受体阻断剂；非苯二氮卓类助眠药也可考虑。然而，GABA能药物（如普瑞巴林）的滥用潜力也不可忽视。

　　

　　对于存在睡眠障碍的患者而言，可考虑在就寝1-3小时前使用曲唑酮（25-150mg/d）、多塞平（10-150mg/d）、米氮平（7.5-30mg/d）、三甲丙咪嗪（10-150mg/d）等抗抑郁药。这些药物主要通过拮抗组胺H1受体发挥作用，且并无显着的滥用潜力。同理，也可考虑使用抗组胺药，其中大部分为非处方药，包括苯海拉明（25-50mg/d）、多西拉敏（25-50mg/d）、羟嗪（37.5-75mg/d）、异丙嗪（25-200mg/d）等。然而，相比于抗组胺药，抗抑郁药对于共病焦虑障碍的患者可能有优势。

　　

　　微弱证据显示，褪黑素可改善苯二氮卓停用期间的睡眠状况，但仍主要停留在试用的层面。苯二氮卓拮抗剂氟马西尼情况与之类似；然而，该药的医疗风险甚高，包括惊厥及精神病。还有人提出“苯二氮卓替代疗法”，使用起效缓慢的长效苯二氮卓治疗停药症状，但支持其临床使用的证据仍有限。

　　

　　

　　一些很简洁的社会心理干预措施有助于减少苯二氮卓的使用。心理教育通常是第一步，但需联合其他社会心理干预。针对长期使用苯二氮卓者，心理治疗的目标有三个：帮助患者停用当前苯二氮卓；帮助患者在日后保持这一状态；治疗潜在疾病。

　　

　　很多循证学治疗有助于在总体上减少物质使用。例如，基于Prochaska和Velicer跨理论模型的技术（如动机性访谈）可通过帮助患者权衡用药利弊及推动其停用，促成患者行为上的改变；具有更高自我效能期望及停药信心的患者更有可能成功。然而，对于同时罹患重病及物质滥用的患者，目前有关社会心理干预的证据仍有限，仅有一些实验性研究探讨了不同疗法针对这一人群处方药依赖的疗效。

　　

　　认知行为治疗（CBT）在苯二氮卓依赖的治疗中扮演着重要角色。其治疗组分包括社交能力训练、放松技术、克服焦虑及其他行为学手段，聚焦于患者的用药原因及体验，如何应对高危情境，针对达到期望值的焦虑，也可能包括致病性的人际关系模式及未解决的精神冲突。CBT是苯二氮卓依赖应用最为广泛的治疗手段。现有证据也显示，相比于常规治疗，心理干预联合逐步减量在短期内更为有效。

　　

　　总体来看，接受苯二氮卓停药治疗的患者预后相当好。然而，视潜在精神疾病而定，患者可能需要其他的治疗手段。针对住院患者，动机相关技术可能尤其有用，而门诊患者则可接受个人或团体心理治疗。其他干预手段包括自我控制、可导致药物渴求环境下的线索暴露、聚焦于潜在冲突/自我及人格发展缺陷的精神动力学治疗等。在美国，十二步治疗法使用较多，但在其他国家应用尚少，且很少用于治疗苯二氮卓依赖。

　　

　　很多治疗手段融合及折衷了来自多项技术的组分。去除患者“自我治疗”的成分非常重要，尤其是对于共病其他精神障碍（如焦虑障碍）的患者而言；精神动力学及精神分析成分更多的心理治疗则将药物依赖视为自我治愈的失败尝试。这些心理干预手段试图关注患者的挫败感、解决问题能力的不足及难以耐受负性情绪：上述因素均与药物依赖关系密切。系统性的治疗则将患者视为症状的载体，将其置于紊乱及功能不良的家庭系统中加以分析，并将成瘾行为视为调节或控制家庭人际关系的一种尝试。心理健康教育包括如何监控药物疗效或副作用，并提供自我控制技术。

　　

　　非药物治疗，尤其是刺激控制及睡眠限制，以及睡眠卫生教育等也可改善患者的失眠症状。另外，这些手段也可用于治疗苯二氮卓停药相关的睡眠障碍；研究提示，综合干预的疗效可维持超过1年。

　　

　　

　　苯二氮卓治疗不应持续2-3个月或更长时间，也应避免显着加量。对于一些患者（尤其是存在睡眠障碍者）而言，相比于连续治疗，间断用药可能更好。谨慎评估及再评估适应证，遵医嘱用药，避免多重处方，及时停止治疗（通常在4-6周之内），对于预防苯二氮卓依赖至关重要。

　　

　　合并酒药依赖、慢性躯体疾病（尤其是疼痛综合征）、慢性睡眠障碍、人格障碍及心境恶劣者均为苯二氮卓依赖的高危人群。另外，应避免针对无明确靶症状的老年患者使用苯二氮卓类药物。

　　

　　

　　苯二氮卓戒断症状的治疗（Michael Soyka. 2017）

　　

　　上图为针对苯二氮卓停药症状/依赖治疗手段的总结。心理治疗方面，CBT、动机性访谈、提供信息及心理教育的证据较充分；遵循标准治疗方案的患者预后往往良好。与此同时，从医师角度出发，没有必要尝试停用所有患者的苯二氮卓。对于毫无停药动机或存在严重精神障碍的患者，稳定是第一位的，随后再考虑下一步治疗。考虑到停药过程往往持续数周，可能给医患双方造成痛苦，若患者存在严重的精神病理学症状，可以暂缓停药。

　　

　　另外，对于一些长期低剂量使用苯二氮卓作为助眠药物的老年个体而言，停药可能很困难。如果不可能彻底停药，可以尝试以减量作为“减轻伤害”的策略。