布法罗大学（University at BUFFALO）的研究人员进行了一项新的临床前研究，揭示了旧病复发的遗传基础。旧病复发是与上瘾有关的最有害但人们知之甚少的行为之一。克雷格·维尔纳博士是10月9日发表在《科学进展》杂志上的一篇论文的第一作者，这篇论文阐述了可卡因使用后长时间的戒断是如何推动基因变化从而导致复发的。维尔纳在布法罗大学雅各布斯医学院药理学和毒理学学系做博士后研究；他现在是美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所的博士后研究员。

 

　　维尔纳说：“成瘾是一种终身疾病，这一事实表明，大脑中有某种东西在维持着这种易复发的状态，但直到现在，我们还没有看到基因表达是如何在戒断期间发生变化而导致这种行为的。”

 

　　乌兰巴托大学的研究开始解释，为什么在人类和临床前啮齿类动物的复发模型中，戒断会随着时间的推移在药物相关线索的帮助下增强对可卡因的渴望。这些线索可以是任何与毒品的奖赏属性相关的东西，无论是物理位置、同伴或吸毒用具。

 

 

　　“我们目前这篇论文的新颖之处在于，它开始揭示细胞基础上发生了什么，在长时间的戒断期间，哪些基因被开启或关闭，”资深作者、药理学和毒理学系主任戴维·m·迪茨（David M. Dietz）博士说。

 

　　这篇新论文报告了一项临床前研究，研究对象是一些实验室里的啮齿动物，它们学会了自我给药，然后又戒掉了可卡因。研究主要集中在伏隔核，这是大脑中奖励和激励的中心。研究人员专门研究了被称为染色质重塑的分子，这些分子可以促进或阻止DNA的进入，最终影响基因表达。

 

　　他们发现，染色质重塑剂INO80会导致基因表达的改变，从而增强渴望可卡因的行为。而在一天的可卡因戒除后，INO80的表达没有变化，但在30天后显著增加。这些发现也揭示了一类叫做E3泛素连接酶的蛋白质是如何促进复发的。目前，E3泛素连接酶蛋白在精神疾病和神经疾病的制药行业中是一个资金充足的研究课题，但在它们与成瘾和复发的相关性方面，还没有得到充分的探索。去年，维尔纳和他在乌兰巴托大学的同事发表了第一篇关于另一种蛋白质及其在成瘾和复发中的作用的论文。

 

　　目前UB的研究表明，一种被称为TRIM3标记的E3泛素连接酶INO80具有一条指示细胞降解INO80的泛素链。研究人员发现，TRIM3的减少可能是INO80增加的原因（TRIM3减少意味着INO80减少）。

 

 

　　维尔纳说：“当体内的三羧酸量减少而体内的三羧酸量增加时，对药物的渴望就会增加。但是当体内的三羧酸量增加而体内的三羧酸量减少时，对药物的渴望就会减少。”他说，无论他们是直接操纵INO80，还是通过改变TRIM3的水平，他们都发现了这种影响。

 

　　“INO80会影响目标基因的某些组合，”维尔纳说。“在未来，我们想要找出那些下游基因是导致药物渴求行为的原因。这将是向基因表达如何维持复发脆弱性这一全新领域迈出的重要一步。”

 

　　虽然潜在的治疗目标当然是最终目标，但乌兰巴托大学的研究人员强调，他们的研究正让成瘾之谜的关键部分浮出水面。

 

　　Dietz说：“上瘾的部分原因是我们不知道大脑到底发生了什么变化。”“是的，我们发现了一个潜在的治疗靶点，但靶点本身正在被成瘾状态所改变。在我们对成瘾的任何一个方面的变化有了更清晰的认识之前，我们将无法找到更好的治疗方法。这一发现为成瘾的神经生物学研究带来了曙光。”