摘要 目的：就盐酸纳曲酮防止阿片类成瘾脱毒后复发的效能进行再评价。方法：1088例完成脱毒治疗的海洛因依赖者给予纳曲酮治疗。药物剂量相对固定在40－50mg·d－1，并随患者反应调整。治疗期间定期门诊或出诊随访。结果：服用纳曲酮6个月的保持率为33.4％,与自身同期操守率（2.4％）比较具有显著性差异。服用纳曲酮后，再吸海洛因的欣快感、渴求程度及偶吸海洛因的发生率均降低。纳曲酮的不良反应轻，包括：睡眠障碍、消化系统症状和乏力，少数患者转氨酶呈一过性增高。在纳曲酮治疗的同时给予积极的家庭支持和社会帮教，提供生活和就业技能的指导，减少偶吸的机会等措施，有助于提高服药保持时间。结论：进一步证实了纳曲酮对预防我国阿片类依赖者脱毒后复吸具有肯定的辅助治疗作用。

　　关键词　纳曲酮 海洛因 药物依赖 预防复吸

　　继1995年进行的初期临床研究后，在全国16个省市自治区30余所戒毒治疗单位，对1088例海洛因依赖者脱毒治疗后服用盐酸纳曲酮进行为期6个月的观察，就盐酸纳曲酮对于阿片类成瘾脱毒后防止复发效能进行再评价。

　　1 研究方法

　　1.1 选材

　　1.1.1 受试入组标准和排除标准　同初期临床试验[1]

　　1.1.2 试验方法与试验单位　采用开放试验研究的方法，选择全国16个省市自治区28家戒毒单位，对符合入组标准者，依就诊先后顺序编号入组观察。

　　1.2 治疗前准备

　　同初期临床试验[1]。

　　1.3 药物来源及规格

　　药品来源：北京四环制药厂。规格：片剂，每片含盐酸纳曲酮5mg。

　　1.4 服药方法与剂量

　　1.4.1 服药方法　同初期临床试验[1]

　　1.4.2 服药剂量及剂量调整

　　1.4.2.1 诱导期　3－5d，目的在于观察和处理病人服用纳曲酮后不良反应及诱发之戒断症状，使受试者逐步达到预定维持治疗量。d1：2.5－5mg；d2：5－15mg；d3：15－30mg；d4：30－40mg；d5：40－50mg。

　　1.4.2.2 治疗期　剂量相对固定在40－50mg·d－1，根据受试者耐受情况再适当下调用药剂量。

　　1.5 随访

　　定期门诊或出诊复查。随访间隔时间为：前2月每2周随访1次，以后至少每月随访1次。

　　1.6 治疗期间观察记录项目

　　（1）血、尿、肝、肾功能及心电图(ECG)检查；（2）尿吗啡检测；（3）副作用观察记录表；（4）随访记录表；（5）渴求评分表；（6）再吸时体验。各单位参加研究者在试验开始前就各项量表检测进行训练并进行一致性测查，测查结果Kappa值=0.92。

　　1.7 疗效评定

　　（1）服用纳曲酮保持率;（2）渴求强度变化：渴求分值的评定按照－10－10的强度（统计时按照1－20处理），由患者本人作出判断，－10分为极度厌恶，10分为极度渴求;（3）服用纳曲酮期间再吸海洛因后的体验;（4）治疗期间再吸海洛因频度。

　　1.8 统计方法

　　所得数据经SPSS统计系统进行运算分析。

　　2 研究结果

　　2.1 基本资料

　　受试（n=1088）平均年龄为26.75a±s5.71a，男性占86.5％,女性占13.5％，平均体重58.43kg±s8.78kg。平均总吸毒时间40.03±s27.90个月。平均滥用海洛因剂量0.67g·d－1±s0.56g·d－1,平均既往戒毒4.10±s4.01次，既往戒毒后平均操守时间为1.03±s1.69个月。无业者占53.2％，小学以下文化程度者占5.4％，初中者为53.4％,高中者占36.5％，大学以上者占4.7％。配偶为吸毒者占8.2％,已婚者占37.1％，父母为服药监护人者占74.3％。

　　2.2　预防复发效能

　　2.2.1 6个月内不同时间服用纳曲酮保持率及平均保持时间　6个月内各月保持率见图1。服用纳曲酮平均保持时间为126.56d±s76.92d，既往脱毒后平均操守时间为31.26d±s50.73d,两组数据对比具有显著性差异（P<0.01）。

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图1　6个月内不同时点纳曲酮保持率与本人既往脱毒后保持率比较。与既往同期保持率比较,*P<0.01

　　2.2.2 服用纳曲酮期间海洛因再吸率及再吸时体验　服用纳曲酮期间再吸率:服用纳曲酮期间，滥用海洛因者从最初的28.2％降至第6个月时的13.4％，见表1。

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　　288例服药期间再吸海洛因者接受了有关再吸后体验的调查。可感受到与服药前相同体验者，占全部被调查人数的18.4％（53例）；可感受到舒适，但不及不服用纳曲酮时的体验者占43.8％(126例)；无舒适体验者占37.8％(109例)。

　　2.2.3 纳曲酮服药剂量与疗效的关系　高剂量组与低剂量组间第1、4、5、6月保持率无显著性差异。第2、3月低剂量组保持率高于高剂量组，见表2。

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　　2.2.4 纳曲酮治疗后渴求强度变化　治疗前（n=1031）平均渴求强度评分值为13.19±s4.13，经纳曲酮治疗后(n=1014)，渴求强度评分值降为9.15±s4.28，对比具有显著性差异（P<0.05）。

　　2.3　服用纳曲酮后的不良反应

　　2.3.1 不良反应总分  不良反应总分反映治疗期间不良反应的总体情况。治疗开始后的第1、4、8、12、16、20和24周不良反应总分分别为6.05±s6.23、3.69±s5.31、1.94±s4.78、1.38±s3.68、0.92±s3.80、0.51±s2.30和0.31±s1.47。从不良反应总分的变化可见，各时间点总评分值较低，说明纳曲酮不良反应的严重度较轻。随着用药时间的延长，不良反应的严重程度逐渐减轻。

　　2.3.2 不良反应发生率　治疗过程中各项不良反应发生率见表3。

表3　各项不良反应发生率（n=1088）

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　　2.3.3 受试者及治疗者对于不良反应的评价　为减少由于服药过程中出现的稽延性戒断症状对于判断不良反应的影响，治疗结束后对772名受试者及经治医生就治疗过程中的不良反应进行了调查。请患者和经治医生对治疗过程中与纳曲酮最有关的不良反应进行指认。服药者指认率位于前3位的不良反应分别为睡眠障碍（49.0％）、腹痛（11.3％）和无力（7.4％）；医生指认率位于前3位者分别为睡眠障碍（34.3％）、腹痛（9.4％）和食欲减退（7.9％）。由此可见，睡眠障碍、消化系统症状和无力是用药过程中最有可能出现的不良反应。

　　2.3.4 用药后异常化验结果　如表3所示：在961名接受实验室检查者中，肝功能检查结果异常者81例（8.4％），其中GPT>200u者7例，GOT>200u者1例。肝功能异常者在经过保肝治疗后恢复正常者2例，未经治疗而自然恢复者18例，其他患者由于未能成功随访，故其最终转归不详，但这部分患者中，服药期间前后检查结果相差不超过20u者8例，好转者4例，持续增高者2例。

　　ECG检查结果异常9例（0.9％）：2例左室高电压，1例期前收缩，4例窦性心动过速，2例窦性心动过缓。其余检查结果均正常。

　　2.4 中止纳曲酮维持治疗的原因分析

　　除复吸以外，自认为没必要、经济困难、迁居外地、自觉不良反应严重、因各种疾病而不能坚持服药、刑事案件、非疾病原因意外死亡等因素是导致中止服药的主要原因，统计结果见表4。

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　　2.5 影响纳曲酮维持治疗相关因素的多元逐步回归分析

　　将服用纳曲酮保持时间作为因变量，选取可能影响保持时间的12个主要因素为自变量，如：日平均吸毒量、总复吸次数、吸毒时间、生活质量指数(对目前工作的兴趣评分＋婚姻满意度评分)、家庭稳定性指数(与子女关系评分＋与父亲关系评分＋与母亲关系评分＋与服用纳曲酮监护人关系密切程度评分)、停药前对于海洛因的渴求量表评分值、不良影响指数（配偶吸毒影响评分＋朋友吸毒影响评分）、服用纳曲酮后生活改善度（婚姻改善度评分＋工作改善度评分）、受教育年限、不良反应总体评价、治疗期间偶吸频度（偶吸次数/服药保持时间）、服药剂量、经济水平等。然后，以α=0.05作为变量进入方程的标准，以α=0.1为变量从方程中剔除的标准进行多元逐步回归分析，进入方程自变量的有关统计量见表5。

表5　影响服药保持率相关因素的逐步回归分析结果(n=242)

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常数=－35.18，R=0.659,R2=0.38,F=12.27,P<0.001

　　分析结果显示，生活改善度、经济水平、家庭稳定性指数与服药保持时间呈正相关,治疗期间偶吸频度与服药保持时间呈负相关。

　　3 讨论

　　3.1 纳曲酮预防复吸的效能

　　盐酸纳曲酮是阿片受体拮抗剂，对脑内阿片μ受体有着很强的亲和力，实验表明在人体单次po70－100mg纳曲酮能够在24－72h内阻断iv25mg海洛因在人体产生的作用。服用纳曲酮后，若重新滥用阿片类物质就可以阻断它们作用于阿片受体，不会发挥其生理作用，因而不产生快感[2，3]。当脱毒完成后给予纳曲酮维持治疗，起到了在阿片受体与毒品之间的屏障作用，若在服药期间偶尔滥用海洛因，由于纳曲酮的作用，在一定程度上可以阻止海洛因的正性强化，从而淡化心理渴求并减少复吸的可能性。国外的研究一向将纳曲酮服药保持率和保持时间作为判断纳曲酮预防复吸疗效的重要指标[4，5]。

　　综合国外及我国所作的临床研究，服用纳曲酮6个月保持率较传统脱毒后6个月操守率为高，约达25％－50％不等[1，6，7]。国外研究报告指出,服用纳曲酮期间对海洛因的渴求强度减低，再次尝试毒品的次数减少[8]。

　　本研究1088例治疗第1－6个月各时点纳曲酮服药保持率及平均保持时间均高于本人既往脱毒后1－6个月的操守率及平均操守时间，自身对比具有显著性差异。第6个月服用纳曲酮的保持率为33.4％,而本人既往脱毒后第6个月操守率为2.4％，对比具有显著性意义（P<0.01）。服用纳曲酮平均保持时间为126.56d±s76.92d，既往脱毒后平均操守时间为31.26d±s50.73d,两组数据间差异具有显著意义（P<0.01）。但本次试验发现不同药物剂量组间第6个月服用纳曲酮保持率没有显著性差异。纳曲酮的预防复吸作用主要是与减少正性强化作用进而淡化渴求有关。研究结果中，服用纳曲酮后再吸海洛因无舒适体验或舒适体验减弱者共占81.6％，可见纳曲酮阻断海洛因的主观感受的作用明确。服用纳曲酮后，患者渴求强度低于治疗前，对比有显著性差异（P<0.05）。服药期间偶吸海洛因者从最初的21.2％，降至服药第6个月的13.4％，对比存在显著性差异（P<0.01）。上述结果提示，在完成脱毒治疗后的依赖者，通过纳曲酮维持治疗用以拮抗阿片类药物的作用，降低或阻断使用阿片类药物后的舒适感受，淡化对毒品渴求感，偶尔尝试吸毒比例下降，从而减少复吸率。

　　3.2 不良反应

　　国外研究报道，纳曲酮不良反应轻，不良反应主要是消化系统症状[6，7]。我国现有研究报告也有类似发现[1]。本研究中观察到，不良反应严重程度较轻，且随用药时间延长，严重程度逐渐减轻；观察到的用药后不良反应共计36项，发生率超过50％者有睡眠障碍（93.7％）、无力（76.7％)、焦虑不安（71.9％)、头疼（69.8％）、食欲减退（69.8％)、骨肌肉疼痛（57.8％)和易激惹（55.9％)。症状中性欲和性功能异常、脱发等是初期临床试验时未出现的症状。就不良反应对患者影响程度而对受试者和经治医生所做的调查显示，睡眠障碍、消化系统症状和无力是服药者和治疗者所体会到的最主要的不良反应。结合纳曲酮的正常人耐受试验和初期试验中安慰剂组不良反应观察结果[1，6]，本研究中在用药期间所观察到的不良反应与稽延性戒断症状多有重叠，在表3中所列症状既非全部药物不良反应，亦非完全稽延性戒断症状，因此将他们统称为用药期间不适反应可能更为准确。

　　受试服药后出现GPT结果异常者81例（占961名接受实验室检查的8.4％）,其发生率与国内外其他研究结果相似[7，8]。肝功能异常者在经过保肝治疗后恢复正常者2例，未经治疗而自然恢复者18例。该结果显示，药物对肝脏功能有一定影响，但影响多呈一过性经过。

　　ECG检查结果异常9例（0.9％）：2例左室高电压，1例期前收缩，4例窦性心动过速，2例窦性心动过缓。其余检查结果均正常。

　　上述结果提示，长期服用纳曲酮具有较高的安全性。药物对肝脏功能有一定的影响，当出现肝脏功能异常时，可给予保肝治疗。

　　3.3 服药的适宜剂量

　　不同剂量治疗组在本次试验中所见保持率差异无显著性，这一结果可能与治疗中各心理社会支持因素相互重叠有关。除此，既往试验也证实，在较低剂量组中，偶吸时感受到的欣快体验仍较明显[1，7，8]。故结合国外各报道的经验与受体拮抗理论，作者仍推荐每日应服用较高剂量，即40－50mg·d－1。

　　3.4 影响维持服药的因素

　　鉴于只有不间断的服药才能发挥纳曲酮预防复吸的作用，因此服药的依从性是治疗成功与否的关键。由于本药自身没有受体激动作用，服药后缺乏满足感，并且即使长期服药突然停用也不会导致撤药后不适，因此使患者接受和维持这项治疗需要社会、家庭和医疗单位的共同参与，建立完善的监督体系，以保证依赖者持续接受治疗。近年来各国的研究结果显示，良好的家庭支持系统对于维持纳曲酮治疗和预防复吸至关重要，如果配合心理治疗和社会心理治疗则可以强化纳曲酮的预防复吸效能[9－12]。

　　3.4 1 家庭环境的影响　本试验中影响纳曲酮维持治疗多元逐步回归的分析结果显示，由依赖者与子女亲密程度、与父母亲密程度，以及与服用纳曲酮监护人关系密切程度构成的家庭稳定性指数与服药时间呈正相关关系。说明家庭的参与对于纳曲酮维持治疗可以起到积极作用。纳曲酮维持治疗时间较长者多为家庭内部关系良好，服药监督人与依赖者关系密切，且能与服药者保持经常性联系的依赖者。可见，对于家庭支持系统完善的病人，纳曲酮可以起到更好的预防复吸的作用。

　　影响纳曲酮维持治疗的多元逐步回归分析结果还提示，治疗过程中偶吸行为对维持治疗构成不良影响。因此，在治疗中如能够强化家庭和社区监控，避免偶吸的机会将有助于纳曲酮维持治疗。另外多元回归分析及服药终止原因中都显示，经济原因也是影响纳曲酮治疗的重要因素，因此接受治疗者本人的经济状况和家庭经济状况较宽裕者，有利于纳曲酮的维持治疗。

　　3.4.2 生活质量的改善对于纳曲酮治疗的影响　本研究中涉及生活质量改善的变量包括工作改善程度和婚姻改善程度等内容，生活质量的改善对纳曲酮防复吸治疗起到积极的作用。依赖者脱毒成功后能否回归正常的社会生活，能否被社会所接纳都直接地影响复吸率。同样，依赖者吸毒减少也为被社会所接受创造了条件。研究中发现，在服用纳曲酮时间较长者，其家庭关系及工作质量都得到了改善，同时家庭关系及工作质量的改善也为纳曲酮的防复吸治疗起到促进作用。

　　结合本研究中家庭环境和经过纳曲酮治疗后生活质量的变化提示，在纳曲酮治疗的同时给予积极的家庭参与和社会帮教，提供生活和就业技能的指导将会有助于增加纳曲酮保持率，进而提高操守率。

　　在有关终止结束治疗的统计中可见，对预防复吸认识不足是导致停止服药的主要原因之一，因此为提高患者的顺从性，应使患者充分了解治疗的意义，并积极配合治疗，这些将有助于提高纳曲酮服药保持率。

　　3.4.3 纳曲酮治疗与渴求的变化　就目前临床医学和药理学发展水平分析,还没有发现确切的制止渴求的特效药物，纳曲酮维持治疗可以在一定程度上淡化渴求[13]。从本试验统计结果发现受试者在治疗结束时渴求强度较入组前明显减低。从治疗过程中总的趋势分析，随纳曲酮治疗维持时间的延长，偶吸比例逐渐减少，这在一定程度上也反映了对于药物的渴求程度的降低。

　　近来国外有报道,纳曲酮治疗过程中给予抗抑郁药物（如氟西汀）比单纯使用纳曲酮治疗更有效[14]。因此，在接受纳曲酮治疗的过程中，给予对症治疗，在最大程度上改善焦虑和抑郁情绪，缓解稽延性戒断症状，会有利于病人较长时间地接受纳曲酮治疗，以便更好地发挥纳曲酮的预防复吸的作用。

　　4 结论

　　本研究通过1088例服用纳曲酮为期6个月的观察，进一步证实了国产盐酸纳曲酮对于预防阿片类依赖者脱毒后复吸的辅助治疗作用，接受治疗者的家庭支持和社会支持、生活质量的改善以及在治疗过程中减少偶吸机会的努力将最大限度地发挥纳曲酮预防依赖者复发的疗效。本药毒副作用较小，适于长期服用。

　　参考文献：

　　1　姜佐宁，郭松，吴艳梅，等.盐酸纳曲酮用于阿片类依赖者脱毒后预防复发的效能研究.中国药物依赖性通报，1998，7：10－18.

　　2　王小铁，秦伯益.纳曲酮对吗啡和海洛因产生依赖的影响.中国药物依赖性通报,1994，3：74－79.

　　3　National Research Council Committee on Clinical Evaluation of Narcotic Antagonists. Clinical evaluation of naltrexone treatment of opiate－ dependent individuals. Arch Gen Psychiatry, 1978, 35:335－340.

　　4　Gonzalez JP, Brogden RN. Naltrexone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and thera－peutic efficacy in the management of opiate dependence. Drugs, 1988, 35：192－ 213.

　　5　Mello NK, Mendelson JH, Kuehnle JC,et al. Operate analysis of human heroin self－ administration and the effects of naltrexone. J Pharmacol Exp Ther, 1981,216(1):45－ 54.

　　6　杨征，江孝春，李桦,等.国产盐酸纳曲酮人体耐受性试验.中国临床药理学杂志，1999，15：187－190.

　　7　San L, Pomarol G, Peri JM, et al. Follow－ up after a six－ month maintenance period on naltrexone versus placebo in heroin addicts. Br J Addiction, 1991， 86： 983－990.

　　8　Shufman EN, Porat S, Witztum E, et al. The efficacy of naltrexone in preventing reabuse of heroin after detoxifica－ tion. Biol Psychiatry, 1994, 35： 935－ 945.

　　9　Coccoli M, Rugolo AP, Rocchi RP, et al. Naltrexone therapy. Experience with “ Telephone Assistance” in Rome. Minerva－ Psichiatry, 1993, 34：39－ 43.

　　10　Kaplan HJ, Sakock BJ,eds. Synopsis of psychiatry. 8th edition. New York: William and Wilkins, 1998. 1063－1064.

　　11　Ochoa E, Arias F, Somoza JC, et al. Treatment with naltrexone in opiate dependents: 2 years' follow－ up. Arch－ Neurobiol Madr, 1992, 55：224－227.

　　12　Roberson R,ed. Management of drug users in the community－ a practical handbook. London, Arnold:Oxford University Press, 1998. 350－353.

　　13　James A. Craving. In: Lowinson JH, Ruiz P, Mllman RB, eds. Substance abuse－a comprehensive textbook, 3rd edition. Baltimore: William ＆ Wilkins, 1998. 69－85.

　　14　Landabaso MA, Iraurgi I, Jimenez Lerma JM, et al. A randomized trial of adding fluoxetine to a naltrexone treatment program for heroin addicts. Addiction, 1998,93： 739－744.