一、成瘾的中枢通路(Neurocircuitry of addiction)

　　目前对于成瘾神经通路的认识最主要的阶段性进展包括：

　　1、药物奖赏和非药物奖赏部位具有大量的重叠，成瘾主要是由于这些共同神经通路适应的结果。

　　2、药物奖赏的神经适应是药物与环境刺激相互作用的结果（图1）。

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　　滥用药物结合位点：

　　大多数滥用药物分子作用的部位已被深入研究，并得到了逐渐清晰的轮廓。最明显的例外当数酒精，其多个结合部位与成瘾的关系的研究目前仍在进行中。

　　滥用药物通过直接或间接激活从中脑腹侧(ventral tegmental area, VTA)到前脑(forbrain)的多巴胺（dopamine, DA）投射通路,并已被大量的研究所证实和公认（图2）。

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　　大多数滥用药物促进VTA神经元DA 释放（图3）：

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　　苯丙胺类中枢神经兴奋剂(amphetamine-like psychostimulants)：抑制DA与DA转运体(DA transporter, DAT)的结合促进DA释放。

　　尼古丁(nicotine)：直接作用于VTA内DA神经元N-乙酰胆碱受体使这些神经元放电增加。

　　阿片类药物(opioids)：μ-阿片受体在VTA的GABA能传入纤维突触前非常丰富。激活这些受体抑制GABA基础和诱导释放，从而使DA神经元去抑制而被激活。

　　乙醇(ethanol)：乙醇调控GABA门控的氯离子通道和谷氨酸(Glutamate, Glu)门控的钠钾离子通道，主要激活氯通道、抑制钠钾通道从而导致对神经活动的抑制。然而电生理和神经化学研究表明乙醇通过VTA激活DA神经元，其可能的机制是主要通过GABA能神经元对DA神经元的去抑制, 由于阿片受体拮抗剂可以抑制乙醇促进DA释放的作用，说明乙醇间接或直接促进内源性阿片样物质的释放。

　　苯环利定(phencyclidine)：抑制谷氨酸受体NMDA亚型，降低GABA能中间神经元活动，使DA神经元去抑制导致DA释放增加。

　　例外的情况：

　　1、苯二氮卓类(benzodiazepine)巴比妥类(barbitureates)并不激活DA神经元或促使DA释放。

　　2、位于NAc的突触后μ-阿片受体的激活足以诱导成瘾行为。

　　这说明：除DA系统外还存在其它可以导致成瘾行为系统 - GABA是目前关注的焦点。

　　如图3所示，VTA投射到 NAc的DA神经元与GABA能神经元形成突触联系，而且如图2所示VTA、NAc、VP三者之间GABA能中间神经元形成拓扑联系。既然调节该回路的DA能神经元活动与成瘾行为的神经适应关系如此密切，同样可以推测，直接改变该回路GABA能神经元的活动也可能导致成瘾行为。对于μ-阿片受体已有实验依据，但对于苯二氮卓类和巴比妥类需要进一步的验证。

　　在体微透析研究表明，自然奖赏或厌恶刺激加强NAc内DA 的释放，但其强度远远低于大多数滥用药物诱导的DA释放。

　　NAc的DA释放触发了产生行为适应改变所需的神经活动：该触发信号传导至许多前脑结构包括边缘皮质和基底神经节，可能主要启动源自皮质的记忆、认知以及运动输出。

　　自然奖赏诱导的DA释放随着对该刺激的适应而消失。说明DA的作用在于诱发神经适应改变 ，而对行为的表达不是必需的。一旦行为已建立，其维持只要依赖边缘皮质、丘脑、基底神经节，而DA的作用相对减弱。（图4）

    图4 DA依赖到DA不依赖的神经适应改变

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　　自然奖赏：NOVEL(新刺激), FAMILIAR(熟悉的刺激);　药物奖赏：ACUTE(急性), ADDICTED(成瘾);Amy:杏仁核；Hipp:海马；NAc:伏隔核；VTA:中脑腹侧被盖

　　药物奖赏神经适应的启动同样依赖于DA 释放的增加，由于其强度远大于自然奖赏刺激，所形成的药物刺激和环境之间的关联记忆非常强烈，这可能是渴求的机制之一。（图4）

　　学习回路(circuitry of learning)

　　接受DA投射的PFC、扣带前皮质(anterior cingulated cortex)、以及皮质衍生核团包括海马(hyppocampus)和杏仁核(amygdala)对学习和记忆的整合起者重要作用。这些核团具有密集的谷氨酸神经元投射到其接受DA投射的部位VTA，这种安排为学习记忆的整合以及指导适应性行为从解剖上奠定了基础。（图2）

　　这些谷氨酸能神经向NAc的投射是否也参与滥用药物的行为和神经适应是目前研究的热点之一。

　　例如：NMDA拮抗剂减弱大多数滥用药物的运动行为敏感的建立；环境诱导的渴求与扣带前皮质和杏仁核的代谢增强有关；说明对于药物成瘾行为存在从DA-依赖到Glu-依赖的行为改变。（图4）

　　大多数滥用药物的反复给药使NAc药物诱导的DA释放能力增强，即反向耐受-敏感，这与自然奖赏刺激相反。然而，用哌醋甲醋（methylphenidate）取代同位素标记的DA2受体拮抗剂法间接测定DA释放人体研究表明，可卡因成瘾者DA释放明显减弱。如果该测定法结果反应的结果是真实的话，说明人体实验和动物实验之间存在差异。

　　神经适应(neuroplasticity)

　　中脑DA、皮质Glu、皮下（基底神经节）GABA之间形成的回路是从DA-依赖到Glu-依赖的行为改变的基础，该回路是研究药物与环境相互作用导致神经适应以及进一步成瘾行为的的焦点之一，研究结果主要来自于神经兴奋剂，其他类药物研究所得到的结果与之类似，不同滥用药物之间的神经适应作用位点存在交叉：如G蛋白、酪胺酸羟化酶、以及一些即早基因，而且有些不同的滥用之间存在交叉敏感和交叉耐受。

　　神经适应的研究焦点主要围绕NAc, 并逐渐转向PFC和杏仁核。

　　NAc：总的来说动物模型研究表明 ，反复给予大多数滥用药物包括神经兴奋剂、阿片、酒精、尼古丁等导致再次给予药物或环境刺激如应激、性等诱导的NAc释放DA的能力增强：可能部分是由于DA神经元兴奋性增加，部分源自突触前释放的增加。可卡因和神经兴奋剂反复给药导致的突触DA释放增加来自于钙调蛋白激酶II（calmodulin kinase II）介导的钙信号系统传导增强。突触后的持久改变也有大量实验证据，主要围绕DA1受体信号级联系统，蛋白产物表达的改变有前强啡肽原(preprodynorphin)、NAC-1、delta-Fos-B，缓冲了DA释放的增加和与成瘾相关的行为的表现（如运动敏感和条件性位置偏爱）。这也提示了另一种可能：这些分子表达的改变部分与成瘾有关，部分是为了维持肌体内在的平衡。除了NAc基因表达的改变外，神经兴奋剂也使调控Glu传导的蛋白合成增加或减少。

　　PFC：反复给予滥用药物主要是降低PFC内DA释放能力，主要研究来自可卡因和苯环利定。这提示，阻断PFC的DA能传入投射或抑制其DA释放促进行为敏感和自身给药行为，而且PFC内DA能神经的阻断与认知障碍和与药物成瘾相关的强迫行为的增加有关。

　　杏仁核：反复给予滥用药物杏仁核DA释放增加或没有变化，虽然这与PFC不同，这些改变均与成瘾行为有关。杏仁核DA释放的增加与药物和环境刺激关联性学习有关，例如刺激杏仁核DA功能增强刺激-奖赏的关联性学习，抑制杏仁核DA阻断线索诱导的可卡因觅药行为。说明杏仁核DA的敏感与线索诱导的复吸行为有关，支持的实验证据有：脑成像技术研究表明可卡因渴求伴有杏仁核代谢增加；动物复吸模型研究表明药物相关的线索刺激促进杏仁核葡萄糖再摄取、c-fos表达。

　　DA的作用是状态相关的，这一点从DA激动剂和拮抗剂的双向量效曲线以及DA诱导的皮质锥体细胞激活-失活的电生理反映出来。然而DA调节投向NAc和VTA的兴奋性Glu投射作用十分明确，因而，滥用药物导致的PFC内DA功能的长期改变使远离皮质的 Glu投射传导受到影响，并导致部分成瘾相关行为的表现。

　　大量研究表明，可卡因反复给药导致NAc内Glu基础释放的减弱，使得再次用药NAc和VTA内Glu 释放均增强。阻断NAc内Glu受体抑制可卡因行为敏感以及可卡因诱导的复吸行为。损伤PFC阻断可卡因和吗啡的行为敏感以及可卡因诱导的Glu释放。人体脑成像研究表明可卡因渴求伴有扣带前皮质代谢增加，这些都说明从PFC向中脑DA通路的Glu投射在成瘾的神经适应过程中起着重要的作用。

　　杏仁核介导条件性奖赏的作用有大量的实验依据，抑制杏仁核神经递质传导阻断可卡因暗示诱导的大鼠复吸行为，损伤杏仁核阻断许多滥用药物大鼠条件性位置偏爱行为。与杏仁核联系的介导关联学习和奖赏刺激的神经回路主要有两个，第一是杏仁核-丘脑背内侧核-PFC：对奖赏刺激的关联学习起着重要作用；第二是杏仁核-NAc-VTA：虽然对大多数滥用药物的非条件性反应起着重要作用，对于条件性奖赏刺激以及环境线索诱导的复吸行为同样起着重要作用；

　　二、研究复吸的动物模型(Animal model of relapse)

　　1．自身给药反应恢复模型 (drug self-administration reinstatement model)：是目前使用最广泛的研究复吸行为的动物模型。研究表明，引起人类复吸行为的三大因素再次药物注射、线索、应激都可以诱导动物自身给药行为的恢复。主要实验方法分三种：Between-session (Stretch et al, 1971; David & Smith 1976)：自身给药(drug self-administration)、行为淬灭(extinction)、反应恢复测试(test for reinstatement)在不同的实验训练期进行。优点是该模型模拟了人类复吸行为的主要特征，即急性戒断期过后较长的一段时间后发生的复吸行为。缺点是行为淬灭后反复的复吸测试将导致复吸诱导能力减弱。一般长期训练后复吸测试只能进行2-3次，最有效和最强的是第1次。

　　Within-session (de Wit & Stewart, 1981)：自身给药(1-2h)、行为淬灭(3-4h)、反应恢复测试在同一实验训练期进行，整个实验过程数小时内完成，每天一次。该法的优点是复吸诱导可以反复进行。缺点是没有真正模拟人类药物滥用的复吸状态(无药状态，drug-free)，测试期内动物体内并没有达到无药状态。

　　Between-within session (Tran-Nguyen et al, 1998)：动物先进行自身给药训练，淬灭和反应恢复测试在戒断后不同阶段的同一天内进行。优点是可以研究不同戒断期与复吸行为的关系，但目前还不明确是否可以进行重复测试。

　　2．Runway reinstatement model (Ettenberg, 1990)：该模型测试的变量是动物从"起始箱"跑到"目标箱"所需的时间。初始训练时，动物在特定辨别信号提示下从"起始箱"跑到"目标箱"后将得到一次奖赏药物注射，随着训练次数增加，动物从"起始箱"跑到"目标箱"所需的时间将越来越短。接着进入行为淬灭期训练，反应恢复测试时仅给予辨别刺激来测定所需的时间，而且淬灭期当动物进入"目标箱"若再次给予药物注射将缩短后1天测试所需的时间。该模型的优点药物引燃（drug priming）对行为的影响测试是在后续的无药状态进行的。缺点是由于每日仅给予少量几次药物注射，远远低于自身给药注射量，因此并没有反应人类药物滥用的真实情况。

　　3．条件性位置偏爱恢复模型(reinstatement of conditioned place preference)(Muller & Stewart, 2000)：研究表明药物和应激刺激可以诱导可卡因和吗啡条件性位置偏爱行为的恢复。该模型的优点是可以排除药物对行为的非特异影响的干扰，缺点与Runway模型类似，由于给予药物量少，并没有反应人类强迫性觅药行为。

　　三、药物诱导的复吸 (Drug priming induced relapse)

　　1．同一类滥用药物之间存在交叉诱导复吸的现象，不同滥用药物之间也存在交叉诱导但不是双向的（如神经兴奋剂更易诱导阿片类药物复吸行为，反过来则较不容易）；

　　2．DA受体参与可卡因和海洛因诱导的复吸行为，而阿片受体仅参与海洛因诱导的复吸行为；可卡因诱导的复吸行为中，DA1和DA2受体亚型作用不同，激活DA2-类受体促进可卡因觅药，激活DA1-类受体抑制可卡因觅药。然而在NAc内，阻断AMPA受体减轻可卡因复吸行为，而阻断DA受体却没有作用。说明中脑边缘DA投射NAc外的位点参与DA激动诱导的复吸行为。

　　DA再摄取抑制剂(amphetamine,GBR-12909, methylphenidate)、DA2-受体拮抗剂(7-HO-dipropylaminotetralin, bromocriptin) 可以模拟可卡因诱导的复吸行为，DA混合激动剂(apomorphine)以及直接DA1-受体激动剂(SKF82958, SKF81297, ABT431)却不能。奇怪的是这些直接可以形成动物自身给药行为的DA1-受体激动剂还可以减轻可卡因诱导的复吸。采用PKA激动剂(Sp-cAMPS)和抑制剂(Rp-cAMPS)分别模拟DA1（激活PKA）和DA2（抑制PKA）的作用，结果发现，NAc内注射Rp-cAMPS可以诱导可卡因复吸，而Sp-cAMPS非特异性地使有效踏板和无效踏板数均增加，这一结果与外周给予DA2-激动剂结果一致，但与DA1-激动剂不一致，由于NAc内给予AMPA激动剂可以诱导可卡因复吸，而PKA可以调节AMPA活性，说明PKA对可卡因复吸的影响可能部分是通过AMPA受体起作用的。NAc内直接给予DA可以诱导可卡因复吸，非选择性DA拮抗剂fluphenazine注射到NAc却不影响可卡因诱导的复吸，而注射到mPFC减轻可卡因诱导的复吸。可卡因引燃使NAc和杏仁核DA释放增加，还使VTA以及DA投射位点如尾壳核、中央杏仁核、外侧杏仁核和扣带前皮质的c-fos表达增加。咖啡因可以诱导可卡因复吸，由于咖啡因是腺苷受体拮抗剂，而A2a-腺苷受体与DA2受体是负性偶联的，阻断A2a-腺苷受体将激活DA2受体。

　　DA间接激动剂(cocaine,amphetamine)可以诱导长期戒断后(3wk)海洛因复吸；采用within-session 方法研究结果显示，微注射amphetamine到NAc可以诱导海洛因复吸，而cocaine 无作用。直接DA2激动剂(bromocriptine)可诱导海洛因复吸，而quinpirol仅诱导短期戒断后(1wk)海洛因的复吸，而长期戒断后(3wk)却不能；非选择性DA 激动剂apomorphine以及DA1受体激动剂SKF82958不能诱导海洛因复吸。

　　3．NAc和VTA内的Glu 可能参与可卡因复吸行为。Glu对海洛因复吸作用还不明确。外周给予NMDA受体 拮抗剂MK801诱导可卡因复吸。NAc内给予AMPA可以诱导可卡因复吸。与VTA内注射NMDA一样，刺激海马下脚腹侧Glu神经元（促进NAc内DA释放）可以诱导可卡因复吸，并被VTA内注射Glu非选择性离子型受体拮抗剂kynurenic acid阻断。

　　4．激活GABAB和5-HT2C受体减轻可卡因诱导的复吸行为，其作用机制需要进一步阐明。

　　GABAB受体激动剂减轻可卡因的奖赏效应，减轻可卡因诱导的复吸，可能是通过抑制VTA的DA神经元起作用。5-HT系统影响可卡因的自身给药和辨别行为，5-HT再摄取抑制剂fluoxetine对可卡因复吸无影响，5-HT1a受体拮抗剂WAY100635(促进5-HT细胞放电和递质释放)减轻可卡因复吸。5-HT2C激动剂Ro 60-0175也减轻可卡因复吸，但5-HT2激动剂ritanserin无作用。Ro 60-0175的可能是通过降低NAc和前额皮质的DA起作用的。

　　5．激活内源性大麻受体(endocannabinoid)可能也参与可卡因诱导的复吸行为。

　　Δ9-THC激活中脑边缘DA系统，DA激活DA2受体可促进纹状体内源性大麻酯的释放。虽然采用within-session方法Δ9-THC对可卡因复吸无影响，但采用bewteen-session方法 非选择性大麻受体激动剂HU210在戒断2-3周后可以显著诱导可卡因复吸，而CB1受体拮抗剂SR141716A减轻可卡因诱导的复吸。

　　四、线索诱导的复吸(Cue-induced Relapse)

　　线索刺激主要包括：条件性刺激(Discrete Conditioned stimulus, CS)、辨别刺激(Discriminative stimulus, DS)、环境暗示( Contextual cue, CC)。

　　1．条件性(contingent)地给予CS可以诱导复吸行为，而无条件(noncontingent)地给予CS无作用。与此类似，可以预期药物获得性的DS和CC也可以诱导复吸行为。

　　2．DA1-类受体的激活参与线索(CS、DS、CC)诱导的可卡因复吸行为的调控。DA2-类受体可能参与DS、CC诱导的可卡因复吸行为，而与海洛因复吸行为无关。

　　DA1-受体拮抗剂SCH23390减轻CS,DS,CC诱导的可卡因复吸；DA1-受体拮抗剂SCH39166(对5-HT具有低的亲和性)、DA2-受体拮抗剂nafadotride减轻DS诱导的可卡因复吸，DA2-受体拮抗剂raclopride减轻CC诱导的可卡因复吸。可卡因线索促进杏仁核和NAc内DA 释放，DA1-类受体拮抗剂可以减少可卡因线索诱导的BLA和mPFC内c-Fos的表达。

　　3．基底外侧杏仁核(BLA)参与CS诱导的复吸行为，NAc则没有；BLA也可能参与辨别刺激诱导的可卡因复吸。

　　DA1-受体拮抗剂SCH23390注射到BLA减轻线索诱导的可卡因复吸，而DA2-拮抗剂raclopride 无作用。TTX(3ng/ul)不可逆损毁BLA减轻CS诱导的可卡因复吸但对可卡因自身给药无影响，TTX损毁NAc对CS诱导的可卡因复吸无作用但可阻断可卡因自身给药。

　　4．NMDA受体的激活可能参与CS诱导的复吸行为，其作用与BLA内的Glu受体无关。内源性大麻受体系统的激活可能参与CS诱导的可卡因复吸行为。

　　NMDA受体拮抗剂减轻CS诱导的可卡因复吸，而低亲和性的NMDA通道拮抗剂memantine无作用，BLA内给予NMDA拮抗剂AP-5或kainate/AMPA受体拮抗剂CNQX也无作用。CB1受体拮抗剂 SR141716A减轻CS诱导的可卡因复吸。

　　5．淬灭时杏仁核DA释放的增加与可卡因复吸有关，而NAc与之无关。

　　6．淬灭促进边缘结构包括BLA、PFC内即早基因表达，淬灭过程改变了由于可卡因滥用导致的神经适应。

　　五、应激诱导的复吸行为 (Stress induced relapse)

　　1．足电刺激诱导的海洛因复吸不受阿片拮抗剂的影响，对DA受体拮抗剂也相对不敏感。

　　应激包括足电刺激可激活内源性阿片系统和中脑边缘DA系统，因此足电刺激可以通过此机制诱导海洛因复吸。然而阿片拮抗剂naltrexone以及体内微泵缓慢注射海洛因对足电刺激诱导的海洛因复吸无影响；非选择性DA受体拮抗剂flupenthixol慢性处理减轻足电诱导的海洛因复吸，然而DA1(SCH23390)、DA2(raclopride)受体拮抗剂对此无影响，并且后二者都可减轻海洛因诱导的复吸。

　　2．CRF(corticotropin-releasing factor)受体拮抗剂减轻足电刺激诱导的海洛因和可卡因复吸行为，由终纹床核(BNST) 内的CRF受体介导，从中央杏仁核（CeA）到BNST (终纹床核)的CRF投射也可能参与调节。

　　CRF急性处理诱导海洛因复吸，CRF受体拮抗剂D-Phe、α-helical CRF、CRF1受体拮抗剂CP-154526减轻足电刺激诱导的海洛因和可卡因复吸；CRF2受体拮抗剂antisauvagin-30无作用。说明足电刺激诱导的复吸不是通过HPA轴而是通过CRF机制起作用的。BNST和CeA参与应激反应，CRF注射到BNST可诱导可卡因复吸，CRF受体拮抗剂D-Phe注射到BNST减轻足电刺激诱导的可卡因复吸，二者注射到CeA 无作用。TTX损毁BNST和CeA阻断足电刺激诱导的海洛因复吸。CeA富集CRF神经元胞体和投射，BNST相对含量较少。CeA具有投射到BNST的CRF投射，阻断该投射可以减轻足电刺激诱导的复吸。

　　3．应激诱导的可的松释放与足电刺激诱导的海洛因和可卡因复吸无关，但其基础释放对可卡因复吸行为是需要的。

　　肾上腺切除(ADX)或可的松合成抑制剂处理对足电刺激诱导的海洛因复吸无影响，ADX减轻足电刺激诱导的可卡因复吸，ADX大鼠给予可的松以维持激素的基础水平足电刺激可以诱导可卡因复吸。

　　4．α2-肾上腺素能受体激动剂（clonidine, lofexidine, 降低NA神经元放电和释放）减轻足电诱导的海洛因和可卡因复吸行为，但不影响药物和线索诱导的复吸。

　　5．起源自外侧被盖(lateral tegmental nuclei, LTN)的NA神经投射与足电刺激诱导的海洛因复吸有关。发自LC的NA投射否之。

　　应激也激活NA系统，NA投射主要源自LC和LTN。 LC通过NA背侧束投射到皮质的海马、额叶皮质；LTN 通过NA腹侧束(VNAB)投射到前脑的较小的范围包括下丘脑、CeA、NAc、BNST；应激促进LC放电，clonidine 注射到LC对足电刺激诱导的海洛因复吸无影响，6-HO-Dopamine损伤VNAB可减轻海洛因复吸，该损伤使下丘脑的BNST 60-70%的神经元NA水平降低。

　　6．急性禁食应激可以诱导海洛因复吸行为，可被中枢给予瘦素(leptin)减弱。

　　六、研究展望 (Future research directions)

　　1．长期滥用药物导致的神经适应变化已在许多核团进行了深入研究，然而作为整体的功能回路的认识研究则较为滞后，图1所示的回路各核团之间形成了交互复杂的拓扑网络结构，一个核团内细胞群功能的改变很可能会影响其他核团的功能，这些核团之间的相互作用对成瘾行为的关系是未来研究的领域之一。一方面可以从分子生物学角度、另一方面也可以从脑成像技术进行研究。

　　2．由于复吸模型研究目前主要集中在大鼠上进行，而大鼠用于分子遗传研究并不十分合适，因此把反应恢复模型移植到小鼠上进行可以研究复吸与基因之间的关系，已由一些实验室建立了可行的小鼠复吸模型。

　　3．目前的动物复吸模型还存在许多技术上的问题需进行明确：自身给药训练前的食物强化反应训练以及为加速反应训练实验前非条件性给予药物等因素对复吸的影响；反应速率的影响；不同强化程序的影响；自身给药量的影响；不同戒断期以及行为淬灭程序的影响等。

　　4．到目前为止，采用传统自身给药、辨别实验等筛选药物的技术所得到的药物都没有成功用于抗复吸治疗；从目前的研究结果提示，药物引燃、线索、应激诱导的复吸行为所涉及到的中枢通路是分离的，因此抗复吸药物的筛选应考虑此复杂性。