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流行病学调查
苯二氮卓类药物的使用现状
2020-08-06 16:14:11 来自:中国药物滥用防治杂志 作者:张欢;张卫红;苏中华 阅读量:1
  自20世纪60年代以来,苯二氮类药物 (BZDs)应,需要增加药物剂量以达到相同的药效,且主要分布以其抗焦虑、镇静、抗惊厥和肌肉松弛等作用,及起效快、于边缘系统的 BZD2受体还与记忆等功能有关 [3]。近年疗效较好、安全性较高、价格低廉等特性,迅速取代苯来,相当一些研究报道苯二氮类药物具有成瘾性与依巴比妥类药物抢占精神药品的大半市场,成为精神科临赖性,长期治疗过程中可能出现过度镇静、认知损害、床使用最广泛的药物之一 [1-2]。苯二氮类药物主要通意识障碍、易跌倒、心血管异常、呼吸抑制等副作用 [4-7]。过作用于 GABAA受体复合物上的 BZD1受体起镇静、这使得大多数相关指南、专家共识推荐 BZDs的使用时安眠作用,作用于 GABAA受体复合物上的 BZD2受体间不要超过 2~4周 [8-9],然而苯二氮类药物治疗大多起抗焦虑作用 [3]。然而苯二氮类药物不具有精确的受数焦虑、睡眠障碍等的使用时间往往很长,用作改善体选择性,抗焦虑、镇静催眠的同时,还带来肌肉松弛、一线治疗后的残余症状时持续使用时间则更长 [10-11]。因影响精神运动和认知功能的作用 [3]。当持续使用苯二氮此,在过去的几十年中,苯二氮类药物的使用一直处类药物时, GABA对苯二氮类受体的敏感性发生适于争议之中。本文主要综述苯二氮类药物的使用现状,以期为苯二氮类药物的临床合理使用带来某些有益启示。
  
  1 苯二氮类药物在中国的使用情况
  
  在我国, BZDs的临床使用情况尚缺少全国性的大型流行病学调查数据,多是一些医疗机构或区域性的临床现状调查。 2006年,张宝霞与杜长军等对天津市 296家医院住院患者进行的镇静催眠药使用情况调查显示,镇静催眠药的使用以 BZDs为主,其比例为 68.2%[12]。在我国 BZDs的临床应用广泛,在精神专科医院尤为突出。在精神专科医院门诊患者中,刘逢安等 2016年的调查显示该院的 18 207例门诊处方中有。352例处方了 BDZs,处方率为 34.9%;其中连续使用同一种 BZDs超过 2个月者的占比为 23.51%[13]。2005年台湾地区苯二氮类药物使用率调查显示台湾精神分裂症患者苯二氮类药物使用非常普遍,且高达 62.9%为长期使用者 [14]。漆文烨等调查显示该院住院患者的 BZDs使用率为 34.6%,精神分裂症患者的使用率高达 62%,稍低于陈莉等的报道 [15-16]。刘铁桥等在《苯二氮类药物临床使用专家共识》中总结我国近 10年有关对精神病专科医院门诊和住院患者的 BZDs使用情况,大致为门诊患者的 BZDs使用率为 17.8%~48.8%,住院患者的 BZDs使用率为 11.3%~68.1%;在使用时间上,有相当比例的患者使用时间超过 4周 [17]。
  
  2 苯二氮类药物的其他国家和地区的使用情况
  
  BZDs不仅在我国疾病的治疗中占有一席之地,在其他国家和地区的使用也较为普遍。许多研究者都开展评估精神病人群中 BZDs使用情况的调查,尽管各项调查存在地域性差异,但结果大都表明 BZDs广泛应用于精神疾病患者,且在使用者中有一定比例的患者长期使用该类药物 [18]。一项分析东南欧 9所大学精神病医院的 BZDs使用情况的回顾性调查显示,该地区 81.9%的精神疾病患者在出院记录中标明使用过 BZDs[19]。BZDs长期使用在法国人群中很普遍,尤其常见于精神疾病患者 [20]。在西欧的其他地区, Johnson等研究苏格兰西部一家精神专科医院该药的使用情况,结果表明近 1/3的患者在出院时接受苯二氮类药物或其他非苯二氮类镇静催眠药( B-Z)治疗,其中 1/5的患者出院后接受长达 12个月的连续 B-Z处方 [21]。
  
  BZDs在国外普通人群中的使用也很广泛,非精神科医师经常开的用于治疗精神疾病的药物是 BZDs[22]。在爱尔兰的 BZDs使用者中,大约有 1/3的人连续接受 BZDs治疗的时长 >3个月 [23]。在英国,超过 25万的民众可能正在服用 BZDs,且使用时间远远超过建议的 2~4周 [24]。在巴西, Madruga等报道 BZDs在全国范围内的使用率和使用时间 >12个月的比率分别为 9.8和6.1%,即近 1/10的巴西人使用过 BZDs[25]。
  
  3 苯二氮类药物在各地区的使用趋势
  
  尽管 BZDs的使用率很高,但除少部分国家如克罗地亚的 BZDs消费量呈上升趋势外 [26],其他国家和地区 BZDs的使用率整体呈下降趋势。一项报道显示,美国、澳大利亚及加拿大安大略省在 2010—2016年的 BZDs处方率均呈显著下降的趋势:美国从 9.2%降至 7.3%,澳大利亚从 20.2%降至 16.8%,加拿大安大略省从 18.2%降至 13.4%[27]。法国于 2006—2012年作为镇静催眠药使用的 BZDs使用量有所减少 [28],德国 2006—2010年的 BZDs使用率从 17.0%降至 12.8%[29],爱尔兰、芬兰的 BZDs长期使用趋势也有所下降 [23,30]。某些文章表明,BZDs使用的变化趋势在各国基本相似:总体略有下降,但使用率仍持续在较高的水平,长期使用率仍较高 [31]。这与韩国在老年人中的调查结果基本相似:苯二氮类处方药的年使用率随时间推移略有下降,但仍然很高 [32]。在大多数国家,该趋势基本保持稳定 [31]。关于其原因,日本的一项研究显示, BZDs使用率的降低可能是由于制定了限制该类药物的长期处方的指南 [33]。
  
  不同人群中的 BZDs使用情况不同,其中使用者的性别、年龄、所患疾病等均与 BZDs的流行有关。在性别差异方面,大多数国家及地区女性的 BZDs使用率较高。巴西的一项调查显示女性的使用率明显高于男性[25],该结果与爱尔兰、法国、美国及澳大利亚等地区的调查结果相似 [23,27,31]。该研究指出这种现象可能与女性易受年龄及生活刺激因素的影响、女性倾向于寻找精神保健服务的帮助等有关 [25]。年龄增长也是长期使用 BZDs的一个高危因素,老年人不适当使用 BZDs是相对常见的 [34-35]。也有些研究表明,在有过精神疾病诊断的成年人、抗抑郁药的使用者和接受精神科医师处方的患者中,长期使用 BZDs的情况更为频繁 [36]。
  
  4 关于苯二氮类药物的长期使用问题
  
  关于 BZDs的使用问题,目前最大的争议就是其是否应该长期使用。大多数指南或专家共识建议仅使用 BZDs几周,然而很多人使用 BZD远超推荐时间 [8]。长期使用 BZDs是常见的,也是一种临床现实。有关“长期使用”的定义各不相同,其使用时间范围从 1个月到几年不等,一些专家界定的是 1年中使用 6个月或6个月以上的时间 [34]。另一种较常见的说法是对于接受 BZDs治疗超过 3个月的患者就应被定义为 BZDs长期使用者 [37]。关于 BZDs长期使用比例高的原因,可能是由于一些患者长期使用的累积所致 [38],描述该类药物是否长期使用需要计算使用率。然而,长期使用率并不等同于个人长期使用 BZDs的风险,患者对个体风险比对人口统计更感兴趣;当然,医师需要了解该类药物的流行程度,但如果患者在我们面前,我们要注意分清患者更在意什么 [39]。
  
  5 苯二氮类药物的使用争议
  
  许多治疗指南建议应该避免长期使用 BZDs,主要是由于其长期使用会产生耐受和药物依赖的风险 [34]。 BZDs长期使用戒断困难,某些研究表明 BZDs戒断 3年后,近 1/3的患者不使用 BZDs,1/3的患者不规律使用, 1/3的患者持续夜间使用 [40]。一些专家认为,当患者试图停止服用 BZDs时,他们往往会出现戒断性失眠和焦虑症状的反跳,这会使病情变得更糟。所以 BZDs应该只用来短期使用,对容易受到认知损害的老年人或有跌倒风险的老年人,尤其应该完全避免使用[41],毕竟目前没有任何药物被许可用于管理 BZDs的依赖或对其长期使用后的戒断有益 [42]。这种观点为很多人所接受,认为苯二氮宜短期、低剂量、间断使用,这种“游击战”可以避免它的很多副作用。
  
  也有人认为, BZDs的使用率固然很高,但也许没有那么高的成瘾率。在美国 2015—2016年的 BZDs使用调查中,只有 0.19%的人符合 BZDs使用障碍标准 [43]。一项瑞典的研究表明,在 2006—2013年期间, BZDs在瑞典 0~24岁人群中的使用与临床指南相反,近 30%的研究参与者在长期( >6个月)使用的基础上开出 BZDs,这种长期的 BZDs处方模式无法明确是危险因素还是保护因素 [44]。另外,并非所有那些暴露于足以引起 BZDs依赖的剂量和时间的人都会发展为药物依赖,医师要区分病情复发与停药症状 [45]。例如 Jauhar等认为抗抑郁药不会使人上瘾,也不同意抗抑郁药会成瘾的主要论点“停用抗抑郁药时,存在戒断症状” [45];另一些学者同意 Jauhar等的观点,并且认为用于抗抑郁药的标准也应适用于其他药物,尤其是 BZDs[46]。而且有些研究甚至表明由于某些抗抑郁药具有潜在的心脏毒副作用, BZDs应该成为心血管疾病患者的朋友,它比抗抑郁药更适合用于控制心血管疾病患者的焦虑情绪[47]。另外,控制 BZDs使用的结果往往是其他二类精神药品的使用增加,比如 2005—2015年爱尔兰 GMS人群的 BZDs使用显著减少,但 Z类药物(如佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆等)处方显著增加 [23],而 Z类药物也有成瘾的风险。较新的 Z类药物最初被认为具有较低的滥用、依赖风险和较低的副作用,然而随着 Z类药物的使用量增加,许多缺点也显现出来,世界卫生组织认为某些 Z药物滥用的风险与 BZDs相似,它们也会带来骨折的风险,甚至会造成肝损害 [48-49]。因为不同的物质有不同的风险 -收益概况,考虑 BZDs的替代治疗时,也应该考虑到这些 [30]。
  
  在临床上,很多医师几乎完全将注意力集中在 BZDs“成瘾”上,而忽视它们长期使用的获益。数十年的应用表明, BZDs具有良好的安全性,它们似乎与任何器官损害无关,似乎也不会引起细胞代谢性疾病、性功能障碍、运动障碍等重大疾病 [50]。并且我们也许应该计算一下疾病负担,使用适当剂量的 BZDs可以减少患者的痛苦和卫生系统在疾病治疗中所付出的代价,尤其是在老年人中 [51]。即使 BZDs与痴呆之间存在某些因果关系,但一项丹麦的研究使用风险估计来计算人口归因风险,结果表明如果 BZDs被淘汰了,痴呆病例减少的数量 <0.1%,而低水平教育、听力损害、吸烟和抑郁的相应风险估计分别增加 9%、5%、8%和 4%[10]。 BZDs在超剂量治疗时可能会导致患者跌倒的风险增加,但减少剂量或许就可以尽量将这种跌倒概率减小 [51]。因此,全面估算 BZDs是否值得使用,还要计算其所涉及的实际成本,即不用 BZDs与使用 BZDs相比,双方可能导致的后果之间成本的比较估计。
  
  不可否认,关于某些 BZDs依赖和滥用所造成的问题不应该被忽视或低估,特别是对于伴随其他物质依赖的患者,如同时使用酒精、大麻、阿片类药物等物质的患者 [50,52-55]。在某些特殊人群如孕妇中,也应该应用一些非药物替代疗法来减少 BZDs的使用 [56]。虽然临床医师普遍使用 BZDs,但目前仍需要进行大规模的前瞻性研究,以更好地发现与其滥用相关的危险因素 [18]。另外,临床上也需要更进一步的研究来更全面地了解 BZDs,以决定处方的动态,同时也应该考虑患者对服用该药的看法 [57]。对于新服用 BZDs的患者,处方者应“以治疗目的为出发点”,与患者讨论预期治疗的时间长度及治疗中可能出现的不良事件等 [58-59]。
  
  尽管有关于长期使用 BZDs风险的警告,但其长期使用仍然很常见,尤其是在老年患者中 [60],甚至有些老年患者很乐意放弃短期记忆,以换取更平静的白天和更有保障的夜间睡眠时间 [61]。例如 Starcevic V在一篇文章中提出,老年人长期使用 BZDs可能不是公共卫生问题; BZDs就像任何其他药物一样,需要小心开处方;然而,它的使用问题需要更好地理解而不是完全拒绝 [60]。
  
  在苯二氮类药物的使用上,临床医师应该在患者知情同意的基础上,对不同临床特征的患者实行个体化治疗。如对伴有肝功能损害者考虑使用不经过肝脏代谢的奥沙西泮或劳拉西泮;对于入睡困难的患者考虑使用起效快、 t1/2短的 BZDs,如奥沙西泮、咪达唑仑;对于早醒的患者选用中至长效 BZDs,如硝西泮、阿普唑仑;对于需要控制急性躁狂及兴奋躁动的患者,氯硝西泮可作为锂盐及抗精神病药的辅佐药等 [3,62]。对苯二氮类药物治疗疗效不佳或者有较大潜在风险的患者,目前临床医师往往选用 Z类药物佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦等非苯二氮类镇静催眠药用于改善睡眠障碍者的夜间睡眠。其他具有镇静作用的抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药等也逐渐成为苯二氮类药物的替代药物 [63]。对于伴有焦虑障碍的患者, 5-HT受体部分激动剂坦度螺酮、丁螺环酮往往成为苯二氮类药物的替代药物。某些 SSRIs、SNRIs常被多国指南推荐为治疗广泛性焦虑(GAD)的一线药物 [64]。此外,应避免镇静催眠类药在管理上的漏洞,比如部分患者或医师打插边球,采用不同患者的姓名来开具处方,避免所谓的人情方 [65]。
  
  坚持 BZDs应限于短期使用的临床治疗指南可能不适用于临床实践的“现实世界”。针对 BZDs在临床应用中所承担的角色,也许已经到了应该重新仔细地权衡利弊、进行评估的时候了。
  
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[责任编辑]杜新忠
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