1 丙泊酚的抗炎和抗氧化特性

　　1.1 丙泊酚的抗炎特性

　　前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine) 属于促炎症细胞因子类, 主要包括肿瘤坏死因子α(TNF - α) 、白介素- 1( IL - 1) 、IL - 6 、IL - 8 等, 主要介导免疫和炎性反应, 使机体对创伤、应激产生全身适应性反应, 由此触发的细胞因子级联反应可放大炎性反应, 并成为机体防御反应不可缺少的一部分。感染、手术创伤、应激等因素引起前炎性细胞因子产生和释放过多, 破坏了促炎症和抗炎症细胞因子的平衡, 可能导致全身性炎性反应综合征(SIRS) 、多器官功能不全综合症(MODS) 等严重并发症。

　　丙泊酚能减少前炎性细胞因子的产生和释放, 抑制中性粒细胞的功能。研究证实在大鼠内毒素血症模型中丙泊酚能明显减少TNFα、IL-1 、IL-6、IL-8和IL-10的产生和释放。Takaono等以脂多糖刺激健康人外周血单核细胞，发现丙泊酚在不同浓度下对IL-6和IL-10均表现为抑制作用。Sayin和Baker等在鼠内毒素急性肺损伤模型中发现, 无论损伤前, 还是损伤同时或损伤后应用丙泊酚治疗, 均能改善其生存率, 同时支气管肺泡灌洗液增加的幅度、肺组织亚硝酸盐、TNFα、髓过氧化物酶(MPO)活性和蛋白水平以及肺渗透指数和肺组织诱导性一氧化氮合酶 (iNOS)表达明显降低。与此相仿, Kwak等在兔内毒素急性肺损伤模型中也发现丙泊酚能降低肺损伤评分和支气管肺泡灌洗液中IL-8的水平。

　　中性粒细胞的免疫作用一方面体现在它是机体抵御感染的重要效应细胞，主要通过趋化、黏附、吞噬、细胞内杀伤等作用杀灭入侵的微生物，保护机体；另一方面，它可引起活性氧簇过量积聚，引发或加重多器官功能障碍。研究显示丙泊酚能明显抑制中性粒细胞的趋化作用、黏附和通过内皮细胞单层的迁移、吞噬作用和活性氧簇的产生，且呈剂量依赖性。多数研究证明丙泊酚不但能抑制自由基的生成，而且能清除自由基，表现抑制呼吸爆发（respiratory burst）的抗氧化特性。丙泊酚调节中性粒细胞表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，FMLP）受体而抑制细胞内Ca2+浓度增加，也可直接抑制电压依赖性Ca2+通道或内质网储备的Ca2+释放而发挥作用。因此，丙泊酚的中性粒细胞抑制作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关。Fourcade等发现丙泊酚乳化剂（脂质载体）和单独的丙泊酚均能抑制前炎性脂质介质溶血磷脂酸、血小板活化因子（PAF）和血栓素A2（TXA2）引起的血小板聚集，而这种作用可能与细胞内Ca2+的浓度改变无关。

　　在丙泊酚乳化剂中加入依地酸二钠(EDTA)或次亚硫酸钠, 以作为细菌和真菌生长的抑制剂。研究证实丙泊酚-EDTA乳化剂中的EDTA成分也可减轻炎症和脓毒症的前炎性反应。Herr等在外科ICU病人中随机对照比较了丙泊酚和丙泊酚-EDTA的安全性和效能，发现与丙泊酚比较，丙泊酚-EDTA对钙或镁稳态以及肾功能和镇静效应均无影响，但丙泊酚-EDTA的28天死亡率明显降低（2%比17.5%），推测这种作用可能与钙、锌或铁的螯合作用有关。研究发现在危重疾病动物模型中低钙、钙螯合或钙拮抗剂均具有重要器官保护作用。EDTA的保护作用可能与其调节钙内流有关。TNF-α转换酶（TACE）是一个多区域、膜固定蛋白，它包括一个锌依赖蛋白酶区域，TACE能从它的膜结合前体释放可溶性形式，因此EDTA引起的锌螯合能降低TACE的活性和减少具有生物活性的TNF-α释放。丙泊酚-EDTA中的EDTA成分也可通过铁螯合而产生有益作用，研究证实铁在氧化还原反应和细胞因子的释放中可能起着重要作用，铁在氧化还原敏感的核因子（NF）-κB的激活过程中发挥信号作用。

　　丙泊酚除了减少前炎性细胞因子的产生和释放外，还可通过调节NO生成而产生有益作用。研究表明在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是IL-1，TNF-α，干扰素γ（INFγ）和PAF能单独或协同诱导iNOS的转录和翻译，同时原生型NOS（cNOS）的表达下调。丙泊酚对NO生成的影响是复杂的。在丙泊酚麻醉病人中，丙泊酚可能通过NO依赖（cNOS）和非依赖机制松弛血管平滑肌而使血管扩张。而在脓毒症病人中，丙泊酚则可通过抑制iNOS而减少NO的生成。在仓鼠盲肠结扎脓毒症模型中证实与脂质乳化剂和安慰剂比较，丙泊酚能降低iNOS活性、血浆硝酸盐和亚硝酸盐的浓度、硝酸酪氨酸免疫染色和减轻膈肌功能失常。Peng等研究显示丙泊酚能减少脂多糖刺激引起的内皮细胞NOS的表达。Chen等的研究也表明治疗浓度的丙泊酚能抑制脂多糖刺激巨噬细胞iNOS的表达而减少NO的生物合成。在脓毒症病人中iNOS特异性上调和丙泊酚对iNOS的选择性作用提示了在脓毒症病人中丙泊酚可能起到提升血压的作用。动物实验研究也证实了这一推论。

　　1．2 丙泊酚的抗氧化特性

　　丙泊酚包含有一个酚羟基（OH），因而丙泊酚可能通过清除自由基而具有抗氧化活性。Murphy等用电子旋转共振分光镜证实丙泊酚通过与自由基反应形成苯氧基而起到抗氧化剂的作用。另外Kaharman等的研究也证实丙泊酚能清除过氧亚硝酸盐。在大鼠，丙泊酚能抑制肝脏微粒体、线粒体和脑突触体氧化应激引起的脂质过氧化。在心脏缺血再灌注模型中，丙泊酚能以剂量依赖方式抑制脂质过氧化作用，同时心脏功能恢复较好。在施行择期周围血管手术病人和在离体心脏缺血再灌注损伤模型中发现丙泊酚能减少脂质过氧化物的形成。Sayin等的研究显示丙泊酚能明显减轻冠脉搭桥手术期间心肌的脂质过氧化作用。在猪内毒素血症模型中，与对照动物比较，丙泊酚能明显降低脂质过氧化标记物的水平。在鼠模型中，丙泊酚能明显增强在体红细胞和组织的抗氧化能力。在实验性脊髓损伤模型中，丙泊酚能减轻脊髓组织的脂质过氧化作用。此外也有研究证实丙泊酚能恢复因氧化损伤引起的星形细胞内抗坏血酸（还原性维生素C）水平的降低。

　　2 丙泊酚在哮喘和COPD病人中的应用

　　对于部分危重型哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）呼吸衰竭患者常需机械通气治疗。在接受机械通气治疗的支气管痉挛患者中常需镇静以减轻病人焦虑不安，使机械通气更加安全。研究证实丙泊酚是这类病人理想的镇静药，因为除了它具有抗炎和抗氧化特性外，丙泊酚还具有很强的支气管舒张作用。Pedersen等在离体豚鼠气管标本中发现丙泊酚具有直接的气管舒张效应，并能抑制碳酰胆碱、组织胺、前列腺素F2α和钾引起的气管收缩作用。Ouedragogo等在鼠模型中发现在正常和低氧条件下丙泊酚均具有松弛收缩前（pro-contracted）气道的作用。Haskiba等证实丙泊酚能以剂量依赖性方式抑制碳酰胆碱、组织胺和内皮素-1诱发的豚鼠离体气管平滑肌收缩，用机械方法去除内皮或用化学物质抑制前列腺素类及NO的合成，均不影响丙泊酚舒张碳酰胆碱、组织胺诱发的气管平滑肌收缩。另外给予β受体阻滞剂也不改变丙泊酚的舒张作用，因此丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用不依赖于气管上皮组织和β肾上腺素受体的激活。Hirota等研究证实丙泊酚可以使气管插管后犬的气管横截面积增加，同时还可以抑制组织胺引起的气管横截面积减少，但这种作用能被阿托品所阻断。 Lin等证实丙泊酚抑制碳酰胆碱诱发的气管平滑肌收缩作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关，它不仅抑制细胞内钙的释放，而且能抑制细胞外钙的内流，同时研究还发现丙泊酚呈剂量依赖性抑制肌醇三磷酸（IP3）的合成。此外也有研究证实丙泊酚舒张兔离体气管平滑肌的作用可能与促进ATP敏感性钾通道的开放有关。