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新精神活性物质
“僵尸”的爆发是由纽约的合成大麻素AMB-FUBINACA引起的
2018-03-22 15:37:54 来自:nejm.org 作者:阿克塞尔·j·亚当斯等 点击量:
  背景
  
  新的精神活性物质在美国构成了一个日益增长且动态的滥用药物类别。2016年7月12日,一个合成大麻素在纽约市的一个居民区造成了33人的大量中毒事件,因为陶醉的人的出现,在大众媒体中被描述为“僵尸”爆发。
  
  方法
  
  我们获得并测试了18名运往当地医院的8名患者的血清,全血和尿液样本;我们还测试了一种草本“熏香”产品“AK-47 24 Karat Gold”的样本,该样本与疫情有关。通过液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱分析样品。
  
  结果
  
  合成大麻素2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(AMB-FUBINACA,也称为MMB-FUBINACA或FUB-AMB)在AK-47 24克拉黄金,平均(±SD)浓度为16.0±3.9毫克/克。在所有8名患者的血清或全血中发现脱酯酸代谢物,浓度范围为每毫升77至636ng。
  
  结论
  
  在这些分析中确定的合成大麻素的效力与解释在该大量中毒中报道的“僵尸”行为的强抑制作用相一致。AMB-FUBINACA是新兴的“超级”合成大麻素类的一个例子,并引起公共健康问题。临床实验室工作人员,卫生专业人员和执法机构之间的合作促进了该化合物的及时识别,并允许卫生当局采取适当的行动。
  
  普遍滥用的药物正在经历一段扩散和多样化的时期,紧急和重症监护医生,物质滥用专业人员,精神病医生和毒理学家面临的挑战相应增加。新的精神活性物质为使用者提供替代老年人和更好特征的滥用药物,如安非他明,海洛因,可卡因和大麻。在向联合国毒品和犯罪问题办事处报告的540多种新型精神活性物质中,1种合成大麻素是发展最快的一类,2014年由该机构确定了177种以上,欧洲刑警组织报告了24种新的合成大麻素2015年1-3最初由学术化学家和药物学家在美国和欧洲的作为配体用于研究内源性大麻素系统开发的,合成大麻素共享与植物大麻素Δ没有结构的共同性9四氢大麻酚(Δ 9 -THC)在发现大麻4(图1) 。2008年合成大麻素从研究工具转向滥用药物,当时发现名为“Spice”(欧洲)和“K2”(北美)的草药混合物含有JWH-018和CP 47,497-C8。9从那时起,在中国和南亚的秘密实验室开发出新的合成大麻素,并由“黑网”零售商(如丝绸之路,丝绸之路2.0和潘多拉),街头毒品贩子和有组织犯罪集团作为廉价替代品传统的滥用药物。10-13
  

图1 概述了自2009年开始监测以来这些药物发生的结构变化
  
  通常,合成大麻素溶于溶剂中,施用于惰性草药基质,并以类似于大麻的方式进行熏制。13过去8年来,合成大麻素与严重的不良反应有关。用户最常报告的不良影响包括嗜睡,头晕,心跳快速或不规则。13-15更严重的临床表现,包括精神病,精神错乱,心脏,癫痫发作,急性肾损伤,热疗和死亡,也被指出。16-18中枢神经系统(CNS)的抑制与许多合成大麻素已报道的强效大麻素受体1激动剂活性一致,心脏毒性可能是由于抑制心肌细胞中钾通道的α亚基引起的,并且自主神经症状可能是由于与一些大麻素对血清素2B受体的亲和力有关。19种有些合成大麻素还在体外,多巴胺受体具有激动活性19,并在大麻素用户已经观察到了严重的戒断综合征的中间在多巴胺信号显着变化。20
  
  合成大麻素AB-FUBINACA(图1)由辉瑞开发,并于2009 年在专利中描述。21 2012 年,日本首次在合成大麻素产品中鉴定出AB-FUBINACA 22,并在美国被指定为附表I受控物质2014 年1月23日。2014 年7月3日,AB-FUBINACA的酯类似物2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(AMB-FUBINACA) ,在路易斯安那州的一个名为“Train Wreck 2”的产品中被发现,并立即被路易斯安那州的紧急规定禁止。24最近,AMB-FUBINACA出现在纽约市的一种产品中,导致2016年7月12日早上多人住院,并将布鲁克林区Bedford-Stuyvesant地区的一个街区变成了所描述的打下按作为“僵尸。” 25,26
  
  对患者的描述
  
  2016年7月12日,纽约市紧急医疗服务(EMS)被派往纽约市布鲁克林区的多人伤亡事件现场。第一反应人员报告说,现场有多人,所有人都有一定程度的精神状态改变,被旁观者描述为“僵尸状”。随后媒体报道了2016年7月12日爆发的事件,确定33人暴露于不明药物,其中18人(执法人员证实)被运送到两个当地医疗中心。年龄为25至59岁(平均36.8岁),全部为男性。其中八人将紧急医务人员确定为无家可归者。
  
  此次暴发的临床特征以索引患者为典型特征,该患者年龄为28岁,EMS现场提供者描述为对询问反应缓慢并且有“空洞的目光”。包括入院前干预措施补充氧气和心脏监测的管理。在急诊室,病人昏昏欲睡,但对触觉刺激有兴趣。他的心率为每分钟88次,血压101/61毫米汞柱,呼吸频率21次/分钟,体温36.7°C(98°F),呼吸环境空气时氧饱和度95%。体格检查没有发现创伤迹象。双眼瞳孔均为4毫米,具有反应性;没有面部不对称或流涎过多。病人出汗了。他的肺部听诊清晰,他的心脏听起来很正常。他的肠鸣音是正常的,皮肤检查显示没有过多的出汗,潮红或病变。患者没有局灶性神经系统表现,没有反射亢进或肌张力增加。他在格拉斯哥昏迷量表上的总分为13分(分数从3分到15分,15分是正常的)。他的眼睛反应和口头反应的得分是4,他的运动反应得分是5.他有间歇性的“僵尸”呻吟和手臂和腿部机械运动缓慢。他在格拉斯哥昏迷量表上的总分为13分(分数从3分到15分,15分是正常的)。他的眼睛反应和口头反应的得分是4,他的运动反应得分是5.他有间歇性的“僵尸”呻吟和手臂和腿部机械运动缓慢。他在格拉斯哥昏迷量表上的总分为13分(分数从3分到15分,15分是正常的)。他的眼睛反应和口头反应的得分是4,他的运动反应得分是5.他有间歇性的“僵尸”呻吟和手臂和腿部机械运动缓慢。
  
  对安非他明,可卡因,苯环利定,阿片类药物,美沙酮,THC,巴比妥类药物,苯二氮卓类药物,三环类抗抑郁药物和血清乙醇水平的实验室分析,包括全血细胞计数,全面代谢评估小组,尿分析和尿免疫分析筛查试验均未发现异常。心电图显示正常窦性心律,没有急性心肌损伤或传导异常的证据。常规实验室检查的正常结果见于其他七名在同一医院接受治疗的患者。
  
  病人被安置在观察单位;他的嗜睡得到解决,他的行为在他抵达后约9小时恢复正常。他没有提供进一步的澄清历史,除了确认首次吸入包装中所含物质的吸入,并且他已经出院。
  

图2.协作的时间线和工作流程导致病毒爆发的解决
  

图3.AK-47 24克拉金箔包装纸,包含从爆发患者身上采集的草药产品
  
  图2总结了从爆发时至发病原因时临床医生和各机构之间的协作工作情况。国家安全局药物管理局(DEA)和卫生事务办公室因其规模和快速演变以及媒体报道而开始意识到这一爆发。由于这是一次大规模的本地暴发,并且药物暴露模式正在吸烟,因此似乎可能涉及到一种有效的合成大麻素激动剂,但患者访谈未提供该化合物的身份。DEA随后从爆发的18名患者中的8名获得了生物样本,这些患者被送往医院接受治疗,其中包括上述患者,并将样本发送给合作者,使用高分辨率质谱进行综合药物分析。此外,还分析了另一名患者被送往急诊科并已转交纽约市卫生和心理卫生局并送至纽约警察局犯罪实验室的产品样本。所涉及的产品 - “AK-47 24 Karat Gold”,显示在图3 - 由凝集的草药材料组成,分成8个小蓝袋。
  
  方法
  
  几个等份的产品(AK-47 24 Karat Gold)和8名患者的血液和尿液样本被送到旧金山加利福尼亚大学的临床毒理学和环境生物监测实验室。通过液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱(LC-QTOF / MS)(Agilent LC 1260-QTOF / MS 6550)分析样品。使用同位素稀释法和10点校准曲线对每种确认的药物或代谢物进行定量分析。补充附录提供了毒理学分析的进一步细节,可在NEJM.org上查阅本文的全文。
  
  结果
  
  对警方回收材料的分析
  

表1.从AK-47 24 Karat Gold获得的八种单独包裹的植物材料等分试样中AMB-FUBINACA的浓度
  
  草药产品的LC-QTOF / MS分析揭示了浓度为1毫克/毫升的独特信号,其对应于AMB-FUBINACA。信号被交叉参考,并通过与分析标准和已发表的文献进行比较来证实。27产品几个样品中AMB-FUBINACA的浓度范围为14.2-25.2 mg / g,平均(±SD)浓度为16.0±3.9 mg / g(表1)。AMB-FUBINACA在从铝箔包装内部取出的棉签中得到证实。
  
  从患者血液和尿液分析
  

表2.在患者样品中发现的AMB-FUBINACA酸代谢物和其他药物的浓度
  
  在患者的血液或尿液中未检测到AMB-FUBINACA母体化合物,但其脱酯酸代谢产物2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-3-甲基丁酸在每名患者中检测到,血清浓度范围为每毫升77或636 ng(或ppb)(表2)。来自患者C的样品中AMB-FUBINACA的酸代谢物的尿液浓度为每毫升165ng,并低于来自患者E的样品中的检测极限。在从患者获得的样品中没有观察到其它非法药物。在一组系列血清样品(来自患者C)中,观察到药物的清除,因为在14小时内血清浓度从245毫微克降至155毫微克/毫升。
  
  讨论
  
  AMB-FUBINACA是一种有效的吲唑合成大麻素,反映了大麻素受体激动剂化学结构的不断演变(图1)。AMB-FUBINACA处的大麻素受体1的动作的最近的体外研究药理表明它是85倍效力为Δ 9 -THC和50倍效力为JWH-018,这是在“K2的早期发现暴发“合成大麻素产品。5-8AMB-FUBINACA的效力与强CNS抑制作用相一致,这将解释在该大量中毒中报告的用户的“僵尸”行为。网上药品论坛发现描述(例如,reddit的)有关AMB-FUBINACA使用诸如“离开这个世界的有力”就其效果,这被描述为主观类似于Δ的9 -THC。28
  
  尽管有过量用药的可能性,但越来越有效的合成大麻素可能已经成为药物经销商和用户的流行品,因为它们的成本低并且可能稀释到大量产品中。最近一项关于购买AMB-FUBINACA粉末的互联网查询显示,价格为每克1.95至3.80美元(每千克1,950至3,800美元)。如表1所示,从报告中描述的现场回收的包中发现的AMB-FUBINACA的平均浓度为每克16.0mg。为了获得每克16毫克的产品,制造商可以将1公斤的AMB-FUBINACA与66.7公斤的植物材料混合在一起,生产大约15,625包,每包含4克产品,每包价格平均为35美元。
  
  在所分析的生物样品中没有母体化合物AMB-FUBINACA,对于短效,有效的精神活性物质是典型的。对于大多数酯化药物,如AMB-FUBINACA,水解在进食后迅速发生,相应的酸性代谢物可在生物样品中检测到;但是,母体化合物只能在低水平下检测到。29例如,在文献中报道为任何酯化吲唑的合成大麻素母体化合物(5F-AMB,每毫升0.19纳克)的唯一的其它血清值是远低于我们对该爆发得到的生物样品中的代谢物中观察到的范围内。三十
  
  本案例系列血清样本中观察到的AMB-FUBINACA代谢物浓度与2013年格鲁吉亚爆发严重deli妄的不同吲唑合成大麻素(ADB-PINACA)导致中毒患者样本中观察到的浓度相似。17纽约市患者观察到的严重行为改变和新闻报道的结果与AMB-FUBINACA的强效大麻素活性一致;用该药物中毒是不常见的,因为极度的中枢神经系统抑制不伴随着与强效或高剂量合成大麻素相关的心动过速,心律失常,癫痫发作,高热,心脏毒性和急性肾损伤。在纽约州和格鲁吉亚州的暴发事件中,可能存在对更严重病例的选择偏好,因为大多数分析样本是从接受最严重中毒患者的医院获得的。
  
  一种新药严重中毒的原因通常不会被医学界所熟悉,直到它在一个病例系列中首次被描述。确定负责的代理商需要临床实验室,卫生专业人员,执法机构和有机合成化学家之间的合作,以便及时传播有关病原体的信息。对新型精神活性物质的分析需要的不仅仅是急诊室使用的典型靶向药物组,还需要更复杂的分析平台,能够快速识别先前未报告的化合物。医学专业人员提供的临床病史通过消除可卡因,海洛因和甲基苯丙胺等良好特征的药物来辅助毒理学分析。在爆发期间参与的执法机构可能能够提供在大规模中毒期间收集的产品和用具以供分析。当生物样品中存在极低浓度的药物或其代谢物时,这可能尤其重要。最后,能够预测并快速生成新药及其代谢物的参考标准的能力允许鉴定先前未知的新的精神活性物质,在鉴定化合物后的数月中商业参考标准不可用。31目前的AMB-FUBINACA疫情中的合作只允许在17天内对负责的合成大麻素进行鉴定。随着新型精神活性物质的数量和复杂性的增加,多个机构之间的这种类型的协调对于及时解决未来爆发很重要。
  
  作者提供的披露表格可以在NEJM.org网站上查阅本文的全文。
  
  本报告中的调查结果和结论属于作者的观点,并不一定代表国土安全部或其组成部分或缉毒署的观点。
  
  本文于2016年12月14日在NEJM.org发布。
  
  我们感谢纽约警察局的Thomas Hickey和Donald Brown,来自Wyckoff Heights医疗中心的W. Thelmo博士,Deborah Sirica博士和Jazzette Rivera以及来自Woodhull医疗中心的Lynnette Holder在整个爆发期间给予的帮助;以及Auvergne大学Facultéde Pharmacie大学的Justine Menager,Camille Jaligot和Assan Sanogo协助分析疫情提交的样本。
  
  作者附属机构
  
  来自旧金山旧金山加利福尼亚大学临床毒理学和环境生物监测实验室(AJA,RG)和医学院(AJA)以及斯坦福大学医学院放射肿瘤学系帕洛阿尔托(SDB) - 在加利福尼亚州;纽约Wyckoff Heights医学中心急诊医学部(LI);美国弗吉尼亚州斯普林菲尔德市药物和化学评估处药物管理局药物和化学评估处;以及华盛顿特区国土安全部卫生事务办公室化学防御计划。
[责任编辑]杜新忠
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