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2018年全国药物滥用防治研讨会通知(第一轮) 戒毒专家—杜新忠记事
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新精神活性物质
案例报告:用合成大麻素MDMB-CHMICA导致的致命中毒
2018-02-07 22:07:47 来自:生物谷 作者:杜新忠转 点击量:
  MDMB-CHMICA是2014年9月在欧洲药物市场上出现的一种合成大麻素。我在波兰的草药混合物“Mocarz”中发现了这种物质,在开始时就引起了大量的中毒事件2015年7月。本文介绍了MDMB-CHMICA(与酒精联合)致死中毒时死亡和毒理学发现的情况。吸了“lega lhigh”几分钟后,意识丧失和心跳停止了。这名男子在住院4天后死亡。检查官接受的死因是多器官功能衰竭。MDMB-CHMICA在血液(宰前和宰后)和内脏器官组织中检测和定量。使用具有质谱的液相色谱(LC-MS/MS)分析样品。死后血液中MDMB-CHMICA的浓度为5.6ng/mL尽管在给药后4天发生死亡,脑中估计了相对较高的浓度(2.6ng/g)。这种化合物的痕迹还发现在其他尸体材料(血液,胃,肝脏,胆汁和肾脏)。本案例显示了与MDMB-CHMICA使用相关的健康风险。这种物质的管理可能会导致器官衰竭,心脏骤停,从而导致死亡。
  
  1.简介
  
  最大的一类新型精神活性物质(NPSs)是合成大麻素(SCs)。它们都具有传播体内大麻素受体的能力,模仿大麻主要活性化合物四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)的作用。2008年第一个受欢迎的SC-JWH-018在吸烟混合物“Spice”。同年它也出现在波兰。在随后的一年,在波兰,其他大麻获得了更多的人气,如JWH-073。JWH-250和CP47,479的同系物。在2010年,最受欢迎的SC是JWH-081,JWH-122。JWH-210,RSC-4。和AM-694。自2013年初以来,波兰最常用的SC是UR-144,而XLR-11则稍逊一筹。这是一种氟化的UR-144。2014年,观察到大量新的SCs,并向欧洲毒品和毒瘾监测中心(EMCDDA)报告了101个NPSs,其中30个是SCs。2015年初,欧盟预警系统共监测了137个SC。目前,它是全国最大的多元化和发展最快的非营利组织(NPS)。
  
  新SCs的出现,是其受到法律控制的结果。那些受到管制的人立即被新的不受管制的物质取代。这就像立法者和非法药物制造商之间的猫捉老鼠游戏。波兰NPS市场最近的复苏导致“毒瘾反恐法”的进一步修正。自2015年7月1日起,包括数十个标准普尔公司在内的114个非公开会计准则在波兰已经得到了控制。这导致了法律高度准备的组成发生了重大变化。2015年7月初,波兰媒体报导波兰爆发大规模的中毒事件。在2周内,有数百起中毒事件被报告,其中大部分与使用草药混合物“Mocarz”(“Strongman”)有关。至少从2010年起,“Mocarz”产品在波兰市场上出现,与其他“法定产区”一样,它主要通过互联网销售,是最受欢迎的草药混合物之一,根据法国克拉科夫法医研究所(IFR)和华沙国家医学研究所近年来的数据JWH-203,JWH-081,JWH-019(2010),UR-144.5F-AKB48(2014),UR-144,XLR-11和MDMB-CHMICA(2015)都以这个名字出现在制剂中。现在,在IFR案例的基础上,已经证明许多观察到的中毒在2015年7月在波兰是使用含有MDMB-CHMICA的“Mocarz”的结果。
  
  MDMB-CHMICA(2-{[1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲酰胺基}-3,3-二甲基丁酸酯)是基于吲哚的大麻素,其与AB-CHMINACA具有某些结构相似性。它最初以错误的名称MMB-CHMINACA出售,有时被错误地称为这种化合物。在欧洲,2014年9月在匈牙利首次查获(以草药产品)。到2014年底,这种物质也在罗马尼亚缉获粉末中被发现。瑞典和英国。2014年12月,卢森堡报告了欧洲最大的SCs(40千克MDMB-CHMICA)缉获量。次年,在许多其他欧洲国家被缉获。MDMB-CHMICA的主要来源可能是中国,从那里它作为散装粉末运往欧洲。
  
  MDMB-CHMICA大多是熏制的(例如溶解在丙酮中,与草药混合并蒸发溶剂后),以获得“高*”。它也可以口服,舌下,鼻内或汽化和吸入。然而,使用这些方法测量剂量是非常困难的,在这种化合物的情况下通常非常低。使用者报告开始MDMB-CHMICA剂量为0.05mg,典型的剂量范围为0.1-0.3mg。一些用户重复剂量以延长体验(例如每2小时),导致全天吸烟几毫克。使用者报告说,这种大麻素的作用延迟,一般在吸烟后0.5-5分钟开始,大约2-4小时后结束(但负面效应可持续高达15小时)。用户声称MDMB-CHMICA的作用比其他SC强(在互联网论坛上报道的数据),报告的症状是刺激,兴奋,幻觉,失忆,攻击,失眠,焦虑,抑郁,冷漠,妄想,和注意力的干扰。
  
  MDMB-CHMICA以及其他“合法高价”在市场上没有任何研究其药代动力学和/或毒性。未知的作用与这些产品的不可重复组合相结合可能导致非致命和致命的中毒。本文描述了死亡和毒理学发现的情况,其中MDMB-CHMICA在年轻男性的血液和内脏组织中被检测和定量。
  
  2.病史
  
  一名有酒精和NPS滥用史的25岁男子从网上商店购买了多套“lega lhigh”。他之前曾经两次精神治疗(事件发生前11个月和5个月),因为“lega lhigh”的依赖。这名男子在邮局以“lega lhigh”拿起信封。11:00。从他的同事的证词中可以知道,名为“Mocarz”,“Czesz$cygrzebien”(梳子)和“巴卡”在信封里面,男人打开包装盒“Czesz^cygrzebien”,然后把一些草药放在一个管子里,吸了一口。同时,他还喝了一杯啤酒。吸烟后,男子停止说话。他的同事在14:00-15:00左右见过他。那个时候那个人醉得昏昏沉沉,讲话也不好,也很难和他沟通。那人约在十六时五十分与另一位朋友回家。后来,他倒地(17:00左右),气喘呕吐,失去了意识,但他的眼睛仍然张开,他的母亲把这个叫做“Mocarz”紧急医疗服务于17时30分左右到达现场,医生抵达后发现该男子躺在地上,无意识,没有流通和脉搏,警方赶到现场,警方取得六包“合法”(粉末和草药产品):包括一个“Mocarz”空包装。复苏是成功的,但是这个人没有恢复意识,大概18点左右被带到了重症监护病房(ICU)。
  
  在入院时,患者深感无力(格拉斯哥昏迷量表,GCS-3)。跛行,循环和呼吸效率低下,没有深腱反射,没有咽和气管反射。没有任何中枢神经系统(CNS)功能的迹象。患者对疼痛无反应,观察到总体无反射。瞳孔极宽,僵硬,对光无反应,无角膜和睫状体反射。心率是每分钟100次(bpm)。血压为120/40mmHg,温度为35.1℃。身体受伤未透露。在18:50(“Mocarz”使用后约2小时和“Czesz^cygrzebien”使用后8小时)收集生前血样。在住院的4天内,随着时间的推移,观察到上半身的皮肤严重发红,随着胸部的病理性肌肉收缩,随着时间的推移强度下降。脓性和含水的内容物从消化道排出。也有非常强烈的腹泻和出血素质(注射部位出血)的特点。体温在33.0至37.3℃的范围内。尽管进行了强化治疗,患者的状况没有改善。住院第四天发生心搏停止发生心脏骤停,但病人复苏。不幸的是,1小时后发生了下一次心脏骤停,这名男子被宣布死亡(第四天14:30)。
  
  由于尸体解剖(死亡4天后),体检医师认为死因是呼吸,循环,心脏,肾脏和肝脏衰竭以及中枢神经系统的缺氧缺血性损伤,即多器官衰竭。在尸体解剖过程中采集血液和脏器组织(脑,肺,胃,肝脏,胆汁和肾脏),并与生前血样一起送到作者的实验室进行毒理学分析。
  
  3.实验
  
  3.1 试剂和材料
  
  MDMB-CHMICA和JWH-018-D9来自CaymanChemiCalc(AnnArbor,Michigan,USA)。HPLC级乙腈(MeCN),甲醇和甲酸(98-100%)购自Merck公司(波兰华沙)。
  
  空白血液样本用于该方法的开发和验证以及用于制备对照的样本来自icgiona!献血中心。对常见滥用药物(包括MDMB-CHMICA)筛选的空白血液为阴性。分析前将生物材料储存在-20℃和+4℃。
  
  3.2 标准,校准和控制准备
  
  MDMB-CHMICA储备液(1mg/mL,在甲醇中)储存在-20℃以下。通过用MDMB-CHMICA以0.2,0.5,1的浓度掺入0.2mL无药物血样制备标准品。2.5,10,20和50ng/mL。对照样品在1和10ng/mL。以及。负面的血液控制是一起准备的。JWH-018-Dg加标溶液在甲醇中制备,用作浓度为10ng/mL的内标(IS)
  
  3.3 初步分析
  
  通过酶联免疫吸附测定(ELISA)和质谱液相色谱(LC-MS/MS)分析医院采集的血液样品中常见的滥用药物和处方药物。用火焰离子化检测顶空气相色谱(HS-GC-F1D)进行乙醇分析。NPSs的筛选分析采用先前发表的方法进行,分析结果显示在分析的血样中存在MDMB-CHMICA和乙醇,用LC-MS分析样品中的MDMB-CHMICA/MS靶向方法,如下所述。
  
  3.4 生物材料的制备
  
  向置于Eppendorf小瓶中的血液样品(0.2mL)中加入20μL的100ng/mLJWH-018-D9(IS)的甲醇溶液以获得10ng/mL的终浓度。样品制备通过MeCN沉淀进行。在涡旋样品的同时缓慢(滴加)加入600微升冰冷的MeCN。然后,样品混合5分钟。并以13.000rpm(15.682xg)离心3分钟。将上清液转移至2mL玻璃瓶中,将MeCN蒸发至干燥。将干燥的残余物溶于100μl0.1%甲酸的水溶液(v/v)中,并转移至自动进样器小瓶的插入物中。注射量为10p.L.
  
  将内部器官组织切碎并用水均化。然后将样品(相当于0.2g组织的匀浆)置于Eppendorf小瓶中,并按照血样的情况进行操作。
  
  3.5 色谱和光谱条件
  
  在连接到6460三重四极杆质谱仪的AgilentTechnologies1200系列液相色谱仪上进行分析。在KinetexCl82.6u100A(100×4.6mm)柱(Phenomenex)上进行分离,在25℃恒温。流动相由0.1%甲酸的MeCN(v/v)和0.1%甲酸在水中(v/v)。流速是0.5mL/min。注射量为10μL。分析以梯度模式进行(与MeCN含量有关):0分钟-10%。1分钟-10%。13分钟-90%。16分钟-90%。16.5分钟-10%,22分钟-10%(总分析时间-22分钟;MDMB-CHMICA保留时间-16.04分钟,JWH-O18-D9保留时间16.57分钟,相对保留时间-0.97)。多采用阳离子检测反应监测(MRM)。监测以下前体离子和碎片离子(量化物(粗体显示)和限定物):385.2-+55.1,385.2-144.0。对于MDMB-CHMICA为385.2-240.1,对于JWH-018-D9为351.2-127.0,351.2-*155.0。质量检测器参数如下:毛细管电压:3000V;气体流量(氮气):10L/min;气体温度:325℃;鞘气流量:11L/min;鞘气温度:325℃;雾化器压力:40psi;碰撞电池加速度:7V.MDMB-CHMICA的碎片电压为41V,而JWH-018-Dg的碎片电压为118V.碰撞能量(V)分别是(以上述转变的顺序)60.36.12和52,24。设备维护和结果分析使用安捷伦科技公司的MassHuntcr软件(版本B.02.01)进行。
  
  3.6 验证分析方法
  
  确定检测限(LOD)和定量(LOQ),线性,精密度,准确度,提取回收率和基质效应等方面,确定了血液中MDMB-CHMICA定量的LC-MS/MS方法。8点MDMB-CHMICA血液校准曲线在0.2-50ng/mL的范围内制备。使用MassHunter软件计算基于最小丰度转换(385.2-55.1)的信噪比(S/N=3)的检测限(LOD)。校准曲线的最低点被假定为定量限(LOQ)。通过分析从10个人收集的无MDMB-CHMICA血液样品以及对于其他NPS和经典药物为阳性的几个真实病例样品来评估测定特异性。通过比较提取后从血液中提取的MDMB-CHMICA与掺有MDMB-CHMICA的空白血清的反应(分析物面积/IS面积),以1和10ng/mL的浓度计算提取回收率。通过比较未提取的MDMB-CHMICA或JWH-018-D9(组A)的已知量(分别为1和10ng/mL水平)与空白中测量的响应来计算LC-MS/用相同分析物量沉淀后的血液(B组)。使用以下公式:ME(%)=BjA×100。在两个浓度水平(1和10ng/mL)下测定日内和日间精密度和准确度;测量连续进行了3天。
  
  4.结果
  
  我用他的方法进行了血液中MDMB-CHMICA定量的验证。血液校准曲线在0.2-50ng/mL范围内线性关系,R2=0.9996。LOD为0.05ng/mL,假定LOQ为0.2ng/mL(S/N>10)。该方法被发现是有选择性的;没有观察到干扰。其他验证参数总结在表1中。不同浓度水平的提取回收率是不同的。低浓度的提取回收很可能受基质效应的影响,表现出强烈的信号增强。
  
  MDMB-CHMICA被发现在死亡血液浓度为5.6毫微克/毫升。该化合物的痕量(<0.2ng/mL)在死后的血液和胆汁中检测到。死后血液中的浓度低于LOQ,但是它可以估计为0.09毫微克/毫升。还分析了内部器官组织中MDMB-CHMICA的存在。在大脑,胃,肝和肾中证实了这种大麻素的存在。由于在其他材料中使用血液校准曲线进行测定,所以浓度被认为是估计值。无法确定肝脏中的浓度(肝脏的估计结果在0.2-1.1ng/mL范围内)。在脑中检测到相对高的浓度,而在肺中没有检测到该物质。所得结果列于表2中。从死前和死后血液中分离的MDMB-CHMICA和JWH-OI8-D9的MRM色谱图以及空白图2显示了加入MDMB-CHMICA的血液和空白血液。死亡和死后血液样品的血液酒精浓度分别为1.48g/L和0.81g/L。生前血液分析没有发现任何其他物质(包括经典药物:阿片类药物,苯丙胺类,苯二氮卓类药物,大麻素和可卡因以及其他NPSs)。
  
  5.讨论
  
  与THC相比,许多SC的影响更强。SC是具有允许结合大麻素受体(即CB或CB2)的结构特征的物质。CB受体负责生理和精神的作用(3)。与THC(当比较结合亲和力时)相比,第一种SC即JWH-018和JWH-073的效力大约为大麻素CB1受体激动剂的约三至四倍,其仅为弱部分激动剂。随后出售给该受体的SC的亲和力显着更高,即JWH-122约为60x,JWH-210约为90x,AM-694[II]约为500x。MDMB-CHMICA是CB,受体上具有最高结合亲和力的物质之一。极高的结合亲和力可能是由于受体的过度刺激引起的不寻常的严重影响的原因。这也意味着大多数SC的活性剂量非常小,甚至小于1mg。典型剂量的MDMB-CHMICA(0.05-0.3mg)与典型的致幻剂麦角酸二乙酰胺(LSD)的剂量(0.025-0.4mg)相当。这样的小剂量需要施用少量的活性成分到植物材料。在植物材料上添加不规则或不规则分布的活性物质可能导致体内毒性剂量。
  
  已经报道使用SC可产生不可预测的和严重的不良健康影响。心血管系统的常见症状是心动过速和高血压。SC过量可能导致心肌梗死和脑梗塞,以及意识丧失。感知,幻觉和激越的变化常常是神经系统的症状。癫痫,嗜睡和焦虑似乎也是SCs的特征。恶心和呕吐是报道最多的胃肠道症状。SCs的使用与肾毒性效应有关。一些作者报道了急性肾损伤。同样,肝功能衰竭也可能发生。
  
  MDMB-CHMICA的管理也可能导致严重的不利影响。即使从含有MDMB-CHMICA的关节吸入两三次后也可观察到这些现象。报告的症状为头晕,震颤,恶心,言语不清,运动困难,粘膜干燥,呼吸,胸痛,心动过速,心律不齐,心率加快,血压升高,体温升高,虚脱,惊厥和惊厥。非致命的中毒已经以意识丧失为特征。
  
  2014年底,瑞典报道了4例与MDMB-CHMICA相关的死亡事件和6例非致命性中毒事件。同时,奥地利报告了七种中毒事件。2014年9月至2015年1月期间,德国发生了2宗与MDMB-CHMICA产品使用有关的死亡事件和3起非致命中毒事件。据报道,死亡原因之一为“乙醇中毒后胃内容物吸入后窒息'。
  
  在另一起死亡报告中,一名22岁的男性在吸入含有MDMB-CHMICA的棕色粉末约15分钟后死亡。作为毒理学分析的结果,在大约获得的血清样品中显示MDMB-CHMICA(1.4ng/mL),米氮平(5.3ng/mL),THC(1-5ng/mL)和西替利嗪(未定量)该名男子在他的单位被发现后2小时。MDMB-CHMICA的死后脾脏水平为0.1ng/mL。
  
  在这种情况下,得出的结论是死亡可能是由MDMB-CHMICA过量引起的。Kronstrand等人提出了六个尸检案件,其中MDMB-CHMICA(报告为MMB-CHMINACA)的浓度范围从1到10ng/g(平均和中位数4ng/g),包括两个致命中毒的化合物,在股骨血液中的浓度为1和3ng/g。这些浓度与29个娱乐用户的浓度(从0.2到19ng/g(平均值5中位数3ng/g)的浓度相重叠,如果与其他SC的中毒是死亡原因,浓度达到几ng/mL。
  
  在这里描述的情况下获得的结果证实了证人描述的事件的过程。在采集血样前8小时,该名男子吸入了名为“Czesz^cyGrzebien”的“法定高度”。根据IFR的数据,近年来在这一准备工作中确定了UR-144和XLR-11。可能延迟8小时意味着这些化合物在生前血液样本中没有被发现,同时这个人开始喝啤酒,在死前和死后的血液样本中都存在酒精,酒精含量相对较高在尸检时采集的血液中,尽管经过了4天的住院期,这可能是由于死后的乙醇新生造成的,将死前的血液样品收集到含有氟化钠的试管中,而死后的血液以及内脏组织被收集成小的罐子(没有防腐剂),因此,样品中乙醇浓度可能会显着增加。
  
  尽管存在酒精,中毒的主要原因无疑是MDMB-CHMICA。吸入名为“Mocarz”的“法定高度”后几分钟,意识丧失和心跳停止。近几个月来,这种制剂的主要成分是MDMB-CHMICA,并且存在于所收集的生物材料中来自病人。可以认为这种化合物对男性造成了一些不良反应,包括窒息,心肌梗死和无反射症。循环后,心脏,肾脏和肝脏衰竭导致心脏病发作和死亡。使用SC后,生物体内MDMB-CHMICA的浓度以及不良反应与其他急性和致死性中毒情况相似。观察到的低温患者可能是MDMB-CHMICA和乙醇中毒的原因。美人蕉(合成和THC)和乙醇的低温效应是众所周知的。这些化合物可以降低体温2-4。尽管MDMB-CHMICA给药4天后发生死亡,但也分析了内部器官组织的存在。假设SC可能具有与THC相似的特性,可以预期MDMB-CHMICA在组织中仍然可以被检测到。THC和其他大麻素迅速分布到所有组织。它们极其溶于脂肪,积累在脂肪组织中,4-5天达到峰值浓度。然后慢慢释放,也进入大脑。在Schaefer描述的病例中,一些SCs在脂肪组织中的浓度比股动脉高几百倍,这证实了这些化合物的高脂溶性。在所描述的情况下,在脑中估计了相对高浓度的MDMB-CHMICA,而在死后的血液和其他组织中仅发现痕量。在由Mura等人进行的关于THC的研究中观察到类似的情况。这些作者分析了死后12例死亡病例的配对血液和脑标本。脑THC水平总是高于血液水平,并且在三种情况下,脑中仍存在显着的药物浓度(高达29.9ng/g)。当血液中检测不到时(LOD0.2ng/mL)。这可能表明,类似于THC,SC分布到高度灌注的组织。在另一项研究(动物模型,THC注射)平均脑THC浓度约为给药后30分钟血浓度的两倍。同样的作者表明,在肝脏中注意到最快消除THC,其中浓度低于可测量水平6小时。然而,在所描述的情况下,不可能估计肝脏中的浓度,因为对这种材料的少数不同分析的结果是可变的,范围在0.2-1.1ng/mL。所得结果应该谨慎处理,因为多器官功能衰竭也会显着影响代谢,从而影响不同器官的浓度。
  
  6.结论
  
  本文介绍了MDMB-CHMICA中毒与酒精联合的致命病例。即使是低剂量的高效MDMB-CHMICA也可能危及健康和生命。如图所示,这种物质的给药可以很快导致心脏停搏和意识丧失,一些器官衰竭,心脏骤停,从而导致死亡。血液中MDMB-CHMICA的浓度为5.6ng/mL。正如在这种情况下所确定的,是有毒的,可能是致命的。所描述的病例表明MDMB-CHMICA引起严重的副作用。因此,消费这种物质会导致严重的后果,比使用大麻和其他一些标准委员会后所观察到的要危险得多。
  
  致谢
  
  作者对AnnaTekielak和RebeccaWhite的帮助表示感谢。
[责任编辑]杜新忠
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