甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH) 是一种高度成瘾的精神兴奋剂。目前，METH使用障碍（Methamphetamine use disorder，MUD）已然成为一项全球性的健康挑战，它不仅严重冲击着个体的身心健康，还对公共卫生和社会稳定造成了深远的影响。长期依赖METH严重损伤神经系统，进而引发认知障碍、情绪障碍等多种神经精神疾病。催产素（Oxytocin，OXT）是一种神经肽，在缓解METH成瘾方面展现出了可喜的潜力，但其作用机制目前尚不明确。前期研究显示，METH可以激活伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc），并且在NAc内补充OXT能有效减少METH渴求行为。此外，室旁核（Paraventricular nucleus，PVN）内OXT阳性神经元（PVNOXT）与NAc神经元形成突触联系，该环路在促进社交和奖赏行为方面具有重要作用。然而，其具体机制，如催产素/催产素受体（Oxytocin receptor，OXTR）系统（OXT / OXTR）如何调节METH的奖赏效应、NAc是否参与其中等关键环节尚不可知。

 

　　2025年5月23日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海市精神卫生中心）院长赵敏课题组在Nature Communications 期刊发表了题为“Oxytocinergic input from the paraventricular nucleus to the nucleus accumbens core modulates methamphetamine-conditioned place preference”的研究论文。本文首次阐释了PVNOXT-NAc神经通路调控METH奖赏效应的分子及通路机制，为MUD和其他药物成瘾患者的治疗提供了理论依据及潜在靶点。

 

　　首先，为深入探究OXT对METH奖赏效应的影响，作者采用条件位置偏好（Conditioned place preference，CPP）范式，并结合OXT鼻吸治疗法进行研究。研究结果表明，鼻吸OXT（2.5 μg/μl）能完全阻断METH诱导的CPP，且不影响小鼠运动能力，同时能有效缓解METH引发的NAc Core（NAc C）过度激活。这提示NAc C可能在OXT调节METH-CPP进程中发挥关键作用。接着，作者应用药理学方法，来检测中枢OXTR在该过程中的作用。结果显示，中枢OXTRs拮抗剂可逆转鼻吸OXT的治疗效果，而外周OXTRs拮抗剂则未产生明显影响。随后，作者在NAc C脑区埋置套管，在鼻吸OXT治疗前，通过套管向NAc C给药，以调控OXTRs活性。结果显示，拮抗NAc C内的OXTRs，可显著减少METH-CPP的形成；而给予OXTRs激动剂激活NAc C内的OXTRs，同样可显著干预METH-CPP的形成。以上结果证实，NAc C中OXTRs是OXT调节METH-CPP的关键靶标。

 

　　随后，为探究PVNOXT神经元在METH-CPP中的作用。作者采用OXT启动子驱动表达的mCherry病毒，特异性标记PVNOXT神经元，随后进行CPP检测。研究显示，该病毒策略能特异性标记OXT阳性细胞。接下来，通过c-Fos染色以及ELISA等方法检测神经元活性与OXT含量，结果显示，METH-CPP小鼠中PVNOXT神经元活性显著降低，且PVN内OXT蛋白水平也呈现降低趋势。以上结果说明，METH抑制PVNOXT神经元活性。

 

　　接下来，为进一步探究PVNOXT神经元的功能。作者采用DIO-Cre结合化学遗传学技术，特异性激活PVNOXT神经元。研究显示，激活PVNOXT神经元后，METH-CPP被完全阻断。随后，作者再次标记了OXT阳性细胞，并在OXT-Ires Cre小鼠中验证了这一结果。在腹腔注射OXTRs拮抗剂后，METH-CPP再次成功表达，并且不影响小鼠的运动能力。

 

　　前期研究发现，PVNOXT神经元可投射到NAc C并调节社会奖赏。因此，作者想进一步探究PVNOXT-NAc通路在药物奖赏中的作用，以及NAc C和NAc Shell（NAc Sh）是否接受PVN的不同输入，因而在奖励中发挥不同的作用。作者首先使用顺行病毒示踪方法来验证PVNOXT-NAc通路结构。结果显示，NAc接受来自PVNOXT神经元的密集神经支配。随后，在NAc注入逆行示踪剂FG，结果再次证实，NAc的投射神经元是PVNOXT神经元。以上结果表明，PVNOXT神经元与NAc之间存在直接的结构连接。随后，作者采用DIO-Cre结合的病毒策略，特异性标记PVNOXT的投射神经元，探究PVNOXT-NAc通路在药物奖赏中的作用。结果显示，METH-CPP形成后，NAc C中的PVNOXT投射神经元活性显著下降，而投向NAc sh的PVNOXT神经元活性则无明显变化。以上结果表明，METH特异性抑制NAc C的PVNOXT投射神经元。

 

　　接着，作者进一步探究PVNOXT-NAc C通路在METH-CPP中的作用。采用DIO-Cre病毒策略结合化学遗传学技术，调控NAc C的PVNOXT投射神经元，随后进行CPP检测。结果显示，该病毒策略能特异性标记OXT阳性细胞。特异性激活NAc C的PVNOXT投射神经元后，METH-CPP的形成显著降低。在此基础上，采用DIO-Cre结合fDIO-FLP病毒策略，联合化学遗传学技术，特异性激活NAc C的PVNOXT投射神经元后，同样可显著减少METH-CPP的形成。而当提前在NAc C内套管给与OXTRs拮抗剂，拮抗OXTRs的活性后，不会降低METH-CPP的形成；同样的，当提前在NAc C内套管给予V1aR拮抗剂，对METH-CPP的形成也没有明显影响。此外，作者还探究了NAc Sh的PVNOXT投射神经元的作用，结果表明，激活或抑制NAc Sh的PVNOXT投射神经元，均不影响METH-CPP形成。

 

　　最后，作者采用光遗传学技术，特异性激活PVNOXT-NAc C通路后，可显著减少METP-CPP的形成，而特异性激活PVNOXT-NAc Sh通路，则对METP-CPP的形成没有显著影响。激活两个通路均不影响小鼠的运动能力。
 

　　综上所述，作者揭示了PVNOXT-NAc C通路功能受损在METH奖赏效应中的关键作用。作者发现鼻吸OXT能够剂量依赖性减少METH-CPP的形成，而拮抗NAc C中OXTRs可逆转OXT的治疗效果，在naïve小鼠中特异性激活OXTRs，则能模拟OXT的效应。进一步对机制进行研究发现，METH会抑制PVNOXT神经元活性，并降低其OXT蛋白水平，化学遗传激活PVNOXT可有效减少METH-CPP形成。特异性激活PVNOXT-NAc C通路可有效降低METH奖赏效应，而激活PVNOXT-NAc sh通路则无显著影响。本研究不仅深化了对METH成瘾机制的理解，也为利用鼻吸OXT治疗MUD提供了重要的理论依据和潜在靶点。