中文名称：二甲磺酸赖右苯丙胺

　　英文名称：Lisdexamfetamine Mesilate（LDX）

　　商品名：Vyvanse、Elvanse、Aduvanz、Tyvense、Juneve、Samexid、Venvanse等

　　原研公司：Shire和New River Pharma 公司合作开发

　　最早上市时间：2007年02月23日

 

　　药品分类：化药，处方药（Rx）

　　CAS：608137-33-3

　　ATC：N06BA12

　　别名：S-877489、SPD489、SHP489、NRP104、二甲磺酸利右苯丙胺、二甲磺酸赖右旋安非他明

 

　　类型：中枢神经系统兴奋剂

 

　　理化性质：

 

　　二甲磺酸赖右苯丙胺是一种白色到灰白色的粉末，可溶于水（792mg/ml）（FDA）。

　　二甲磺酸赖右苯丙胺是一种白色至浅黄白色粉末或块状。融点192～198℃，LogP=-1.76（1-八烷醇/水），旋光度〔α〕:+7.0～+9.0°，在相对湿度达到60%之前，水分的变化率非常低。然而，当相对湿度超过60%时，药物会迅速吸湿并潮解（PMDA）

　　分子式：C15H25N3O・2CH4O3S

　　分子量：455.59g/mol

　　中文化学名称：L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐

　　英文化学名称：(2S)-2,6-Diamino-N-[(2S)-1-phenylpropan-2-yl]hexanamide dimethanesulfonate

 

 

　　Vyvanse是右旋苯丙胺的前体药物。口服后，二甲磺酸赖右苯丙胺被胃肠道迅速吸收并转化为右旋苯丙胺（d-苯丙胺，d-AMP，DXA），右旋苯丙胺负责药物的活性。苯丙胺是非儿茶酚胺拟交感胺类，具有中枢神经系统兴奋活性。注意缺陷/多动障碍（ADHD）的治疗作用模式尚不清楚。苯丙胺阻断去甲肾上腺素和多巴胺再摄取到突触前神经元，并增加这些单胺类物质释放入神经元。母体药物赖右苯丙胺在体外不与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取起中药作用的位点相结合。

 

 

　　成人和6岁及以上儿童患者的注意力缺陷多动障碍（AD/HD，ADHD）。

　　成人中度至重度暴食症（BED）

 

　　剂型及规格：

 

　　胶囊剂：每个胶囊含10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg的

　　二甲磺酸赖右苯丙胺（相当于5.8mg、11.6mg、17.3mg、23.1mg、28.9mg、34.7mg和40.5mg的赖右苯丙胺）。

　　咀嚼片：每片含10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg的二甲磺酸赖右苯丙胺（相当于5.8mg、11.6mg、17.3mg、23.1mg、28.9mg、34.7mg的赖右苯丙胺）。

 

　　容器：

 

　　PTP薄膜：聚氯乙烯、聚三氟氯乙烯、铝（PMDA）。

 

 

　　每天一次口服给药，应在早晨服用，是否与食物同服均可，避免下午服用，可能引起失眠。

 

　　适应症、起始剂量、增量时间表、推荐剂量、最高剂量
 

 

　　治疗前，评估是否存在心脏疾病

 

　　严重肾功能损害：最大剂量为50mg/天

 

　　终末期肾病（ESRD）：最大剂量为30mg/天

 

 

　　应使用符合美国药典（USP）规定的密封、避光容器分发。储存于室温，20°C至25°C（68°F至77°F）。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间有短暂的温度波动。

 

　　请将VYVANSE和所有药物放在儿童接触不到的地方。

 

 

　　使用限制：6岁以下的儿童ADHD患者比6岁及以上的患者经历了更多的长期体重下降。

 

　　使用限制：VYVANSE不用于减肥。使用其他拟交感神经药物减肥与严重的心血管不良事件有关。VYVANSE治疗肥胖的安全性和有效性尚未确定。

 

　　已知对安非他命（苯丙胺）产品或VYVANSE中的其他成分过敏者禁用。在上市后报告中已观察到过敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征、血管性水肿和荨麻疹。

 

　　禁止与单胺氧化酶（MAO）抑制剂一起或在停止使用MAOIs（包括像利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝这样的MAOIs）后的14天内使用。高血压危象的风险会增加。

 

　　妊娠安全性C级：可能造成胎儿伤害。

 

　　哺乳期：可分泌至乳汁，不建议母乳喂养。

 

　　严重心脏病患者的风险：避免用于已知心脏结构异常、心肌病、严重心律失常、冠状动脉疾病或其他严重心脏病患者。

 

　　增加血压和心率：监测血压和脉搏。

 

　　精神不良反应：在启动VYVANSE之前，筛查患者发展为躁狂发作的危险因素。如果出现新的精神病或躁狂症状，请考虑停用VYVANSE。

 

　　长期抑制儿童患者的生长：密切监测儿童患者的生长（身高和体重）。儿科患者没有像预期的那样生长或增加身高或体重可能需要中断治疗。

 

　　周围血管病变，包括雷诺现象：在VYVANSE治疗期间，需要仔细观察指端变化。对于出现周围血管病变体征或症状的患者，进一步的临床评估（如风湿病转诊）可能是合适的。

 

　　5-羟色胺综合征：与5-羟色胺能药物（如SSRIs，SNRIs，曲坦类药物）合用时风险增加，但在过量情况下也会增加。如果发生，停用VYVANSE并开始支持性治疗。

 

　　运动和语言抽搐，以及抽动秽语综合征的恶化：在启动VYVANSE之前，评估家族史并临床评估抽动或抽动秽语综合征患者。定期监测患者抽搐或抽动症的出现或恶化。如果临床适宜，停止治疗。

 

　　服用本品期间不可驾车，操纵危险机械或从事其他危险活动。

 

 

　　酸化剂和碱化剂：改变尿液pH值的药物可以改变血液中苯丙胺的含量。酸化剂降低安非他明血液水平，而碱化剂增加安非他明血液水平。相应调整VYVANSE用量。

 

 

 

　　2007年02月23日，美国FDA批准Takeda Pharms Usa的Vyvanse（胶囊剂）上市，用于治疗注意力缺陷多动障碍。2015年1月30日，Vyvanse（胶囊剂）被FDA批准用于治疗成人中度至重度暴食症。2017年1月28日，Vyvanse（咀嚼片）获FDA批准上市。

 

 

　　欧盟：第二类 (C-II) 管制药物

 

　　赖右苯丙胺的国家批准药品清单：https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/lisdexamfetamine-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa00010289202002_en.pdf

 

　　日本：

 

　　2019年03月26日，日本PMDA批准盐野义制药株式会社的ビバンセカプセル上市。

 

　　英国：

 

　　2013年02月01日，英国MHRA批准Shire Pharmaceutical Contracts Limited的Elvanse胶囊上市，是一种长效药物，其作用持续13小时，主要用于儿童和青少年（6至18岁）注意力缺陷多动障碍的治疗。

 

　　2015年02月03日，英国MHRA批准Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch的Elvanse成人版胶囊（Elvanse Adult ）是一种长效药物，其作用持续14小时，主要用于成人注意力缺陷多动障碍的治疗。

 

　　2025年02月24日，英国MHRA批准ARISTO PHARMA GMBH的二甲磺酸赖右苯丙胺口服溶液（100ml，10mg/ml）上市，是一种长效药物，其作用持续13小时，主要用于儿童和青少年（6至18岁）注意力缺陷多动障碍的治疗。清澈无色至微黄色溶液，每毫升口服液含有10毫克二甲磺酸赖右苯丙胺，相当于2.95毫克的右苯丙胺。

 

　　加拿大：管制药物 (CDSA I)

 

　　2009年02月19日，加拿大首次批准Shire Canada Inc的Vyvanse上市。已批准胶囊和咀嚼片，适用于治疗注意缺陷多动障碍和成人中度至重度暴食症。

 

　　截至今日除上述国家外，丹麦、芬兰、德国、挪威、爱尔兰共和国、西班牙、瑞典、巴西等至少22个国家已经批准将儿童期注意力缺陷多动障碍（AD/HD）作为适应症。不做赘述。

 

 

　　国内申报

 

　　申请临床10个，其中临床默示许可适应症为ADHD和暴食症，有Shire Development LLC的进口申请和四川科瑞德制药、江苏华泰晨光药业和国药集团国瑞药业的3类仿制申请；申请生产2个，为宜昌人福药业的3类仿制药申请，但尚未批准生产反获批临床；申请补充2个。

 

　　国内临床

 

　　CTR20250155（四川科瑞德制药、III期）和 CTR20234115（宜昌人福药业、III期）

 

　　国内上市

 

　　暂未上市。

 

　　相关交易：

 

　　2011年11月18日，盐野义株式会社和Shire plc将共同合作开发和商业化治疗注意力缺陷/多动障碍的药物Vyvanse和Intuniv。

 

 

　　第二十七批、第三十七批和第四十批：

 

　　二甲磺酸赖右苯丙胺胶囊（Lisdexamfetamine Dimesylate Capsules/Vyvanse、

 

　　Shire Development Inc/Takeda Pharmaceuticals USA Inc）

 

 

　　国内有5家原料药备案，包括EMBIO LIMITED、四川天道制药有限公司、江苏华泰晨光药业有限公司、国药集团国瑞药业有限公司和宜昌人福药业有限责任公司。

 

 

　　胶囊：除活性成分二甲磺酸赖右苯丙胺外，非活性成分有微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。胶囊壳含有明胶、二氧化钛和以下一种或多种物质：D&C红#28、D&C黄#10、FD&C蓝#1和FD&C红#40（FDA）。

 

 

　　美国药品专利已于2023年8月24日到期。在欧洲，Vyvanse专利于2024年夏季到期，不过武田制药已将其在某些国家的保护期延长至2028年2月和2029年3月。

 

　　WO2006121552、US2007042955

 

　　CN1816346，利右苯丙胺的中国化合物专利于2024年6月1日期限届满。

 

 

　　注意力缺陷多动障碍（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童常见的神经发育异常疾病，最常见的症状就是无法维持长时间的注意力集中，有的伴有不能静坐，多动甚至冲动，本病常在12岁以前发病，以学龄儿童为多，男孩发病率高于女孩，病程至少持续6个月，呈慢性过程，60%～80%可持续到青少年，持续到成年期的比例达40%～60%。全球儿童患病率约为7.2%，我国6～16岁儿童和青少年ADHD患病率约为6.4%。

 

　　暴食障碍（binge-eatingdisorder，BED），又名暴食症，是以反复发作性暴食为主要特征的一类进食障碍。主要表现为短时间内大量进食，反复发作冲动性的、伴失控感的暴食，存在与暴食相关的显著痛苦，而无防止体重增加的补偿行为，是目前世界上广泛流行的三大进食障碍之一。世界健康组织对14个国家的调查发现，暴食症在全球的发生率约为1.4%（0.8%~1.9%)，发病的平均年龄约为23岁。一项对全美国范围内青少年（13~18 岁）的调查发现，BED的终身病率有1.6%，另一项对全美国9~28岁女性的纵向研究发现，BED的终身患病率高达6.1%，其中在19~22岁的被调查者中症状发生频率最高。国内以2103名青少年为样本的进食障碍调查研究发现，0.7%的青少年符合暴食症诊断标准。1995-2018年成人BED的总患病率为 0.9%，且在经济发达和经济落后的国家并无明显差异，其中女性的患病率明显高于男性，分别为1.5% 和0.3%。暴食症多发生在年轻的成年人群、女性群体、大学生群体以及受过大学教育的人群中。

 

 

　　二甲磺酸赖右苯丙胺（LDX）属于前药，不是经机械的胃肠道作用吸收， 而是通过生物化学作用释放入血，进入血液后通过氨基肽酶在红细胞胞质中水解，水解为限速步骤，赖右苯丙胺进入体内并不会像右旋苯丙胺那样快速吸收入血，而是类似于缓释制剂产生缓慢而持久的药动学特点，具有较低的成瘾潜能，滥用的潜在风险较低，且体外分析发现其不受细胞色素P450酶系的诱导作用，当与其他精神药物协同使用时药物相互作用的可能性较小。

 

　　LDX既可减少服药次数又降低了药动学参数的变异性，而且毒性小，不良反应温和且多表现在服药初的1周，可明显改善儿童在服药期的行为。

 

　　LDX 是美国FDA批准的唯一一种用于治疗成人中至重度 BED的药物。

 

　　加拿大的指南推荐首选长效哌甲酯制剂，右苯丙胺或哌甲酯的短效或中效制剂推 荐作为二线药物。

 

　　相较于莫达非尼，右旋苯丙胺和利他林的促认知作用较为明显，尤其是右旋苯丙胺，是最早用于提高认知的认知增强剂。

 

　　除了治疗儿童注意缺陷和多动障碍， LDX在治疗残余抑郁症状方面可能优于其他同类化合物。

 

　　LDX还可用于脑外伤导致的注意缺陷。治疗结果显示，患者持续注意力、工作记忆、反应速度和耐力以及执行能力都有所提高。

 

　　对认知功能受损的多发性硬化患者进行LDX治疗后，患者认知功能显著改善。

 

　　在自发性高血压大鼠中，使用LDX也可改善认知相关行为。

 

　　年龄在45~60周岁、新出现执行能力障碍的绝经期女性中，LDX有助于改善患者的执行困难症状，在执行记忆任务期间，LDX治疗显著提高患者执行力。

 

　　右旋苯丙胺具有精神刺激性和兴奋性，使其易于被滥用，而LDX药物维持时间较长，药物滥用潜力相对较小，因此应用于甲基苯丙胺（METH）依赖的替代治疗是可行的。与速释型右旋苯丙胺和哌醋甲酯相比，服用LDX的苯丙胺或可卡因依赖患者对兴奋剂的渴求更低，能有效减少兴奋剂的使用，减轻戒断症状。

 

　　LDX对可卡因的主观效应有替代作用，支持了LDX临床替代治疗的有效性，提高LDX维持剂量可发挥更好的临床疗效。

 

 

　　FDA黑框警告：VYVANSE具有很高的滥用和误用潜力，可能导致物质使用障碍的形成，包括成瘾中枢神经系统兴奋剂（包括VYVANSE）的误用和滥用可能导致过量和死亡：在开具VYVANSE处方之前，评估每个患者滥用，误用和成瘾的风险。向患者及其家属告知这些风险，以及药物的正确储存方式和未使用药物的正确处理方法。在整个治疗过程中，重新评估每位患者的潜在风险，并频繁监测滥用、误用和成瘾的迹象和症状。

 

　　6-17岁儿童和/或成人ADHD患者中最常见的不良反应（发生率≥5%，发生率至少为安慰剂的两倍）是厌食症、焦虑、食欲下降、体重减轻、腹泻、头晕、口干、易怒、失眠、恶心、上腹痛和呕吐。

 

　　成人BED患者最常见的不良反应（发生率≥5%，发生率至少为安慰剂的两倍）是口干、失眠、食欲下降、心率加快、便秘、感觉紧张和焦虑。

 

　　列入2025年兴奋剂管理目录

 

 

　　美国4-17岁的儿童当中，有7.8%（约440万名）患有不同程度的ADHD，因此Vyvanse市场价值非常可观。2022年，成为美国第69种最常用处方药，开出的处方超过900万张。

 

　　2022年该药品在美国市场的销售额约 4,659,629,053美元（数据来源于 IMS 数据库）

 

　　Vyvanse自2007年7月在美国上市以来，已在加拿大和巴西获得批准，2010年的销售额为6.34亿美元。

 

　　2022年Vyvanse全球销售额约32亿美元，美国占25.3亿美元的销售收入。自2023年8月份仿制药开始席卷市场后，已推出至少12种仿制药，Vyvanse销售额下降14%至423万亿日元（27亿美元）。

 

　　武田的利右苯丙胺在2023年全球销售额达到30.12亿美元。

 

　　EMA市场用于治疗注意力缺陷多动障碍的阿托西汀、哌甲酯和赖右苯丙胺（atomoxetine、methylphenidate、lisdexamfetamine）供应短缺。

 

 

　　第三批鼓励仿制药

 

　　*上述内容仅为信息分享，不做用药指导！！！

 

 

　　各国官网、万方、知网

 

　　二甲磺酸赖右苯丙胺说明书

 

　　张永,张媛媛,徐康康.一种治疗儿童注意缺陷和多动障碍的新药——二甲磺酸赖右苯丙胺[J].中国医院药学杂志,2009,29(17):1505-1506.

 

　　刁云,杨航,舒云峰,等.二甲磺酸赖右苯丙胺治疗重性抑郁障碍的Meta分析[J].中国新药与临床杂志,2019,38(11):692-698.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2019.11.012.

 

　　张鑫,杜晗,周漪颖,等.赖右苯丙胺的药理特性及其在戒毒治疗中的应用[J].中国药理学与毒理学杂志,2020,34(07):527-533.

 

　　陈健民.赖右苯丙胺对前额叶皮层执行功能及视觉辨别学习的影响与神经机制[D].军事科学院,2022.DOI:10.27193/d.cnki.gjsky.2022.000014.

 

　　冷玲颖,孙铁民.Lisdexamfetamine dimesylate(Vyvanse)[J].中国药物化学杂志,2007,(06):403.

 

　　吕振勇,郑盼盼,Todd Jackson.暴食症的影响因素及其机制[J].心理科学进展,2016,24(01):55-65.

 

　　张衍,席居哲.暴食症的诊断、治疗及其疗效[J].心理科学,2011,34(06):1508-1511.DOI:10.16719/j.cnki.1671-6981.2011.06.041.

 

　　中华医学会心身医学分会进食障碍协作学组,中华医学会精神医学分会进食障碍研究协作组,彭素芳,等.中国暴食障碍诊疗专家共识[J].中国全科医学,2024,27(24):2941-2953.

 

　　韩新民,马融,雷爽.注意缺陷多动障碍中西医结合诊疗专家共识[J].中华中医药杂志,2023,38(04):1674-1679.