哌甲酯的不良反应主要是拟去甲肾上腺素（NE)能效应及拟多巴胺（DA)能效应；右旋哌甲酯抑制NE回收50%抑制浓度（IC50)是34nmol/L,而抑制DA回收IC50是190nmol/L；提示抑制NE回收强度是抑制DA回收的6倍。本文将沿着这个思路，综述哌甲酯的不良反应。

　　

　　1.1 中枢兴奋

　　

　　哌甲酯增加NE能在网状上行激活系统激动α1受体，引起过度警醒，表现焦虑、失眠、尿频、尿急和活动过多；在前额皮质激动α1受体，收缩血管，抑制认知，引起冲动性攻击；在前庭激动^受体，收缩血管，引起头晕和眩晕；在耳蜗激动^受体，收缩血管，引起听力下降；在颞叶皮质激动α1受体，引起过度警醒，诱发癫痫。①焦虑：哌甲酯引起焦虑，焦虑引起紧张不安，紧张不安引起激越，故哌甲酯禁用于明显焦虑、紧张、激越和激越性忧郁、过度兴奋者。②失眠：一项双盲、交叉研究1给64例注意缺陷多动障碍(ADHD)儿童服用哌甲酯控释片（专注达）1次/d、哌甲酯即释剂（利他林)3次/d或安慰剂7d,睡眠潜伏期分别平均为39、3和7min,睡眠持续时间分别为7.5、6和8h；提示哌甲酯延长入睡时间，但不明显缩短睡眠持续时间。③冲动性攻击：ADHD患者服哌甲酯能引起攻击；但对照试验表明ADHD患者的攻击行为用哌甲酯可能有效，总体上是降低了攻击动作和反社会行为。④头晕和眩晕：哌甲酯可引起头晕和眩晕，由此可引起意外伤害；故当驾驶、操作机器或从事有潜在危险性活动时，慎用哌甲酯。⑤听力下降：耳聋：Karapinar等(2014)报道1例8岁女童服哌甲酯即释剂5mg2次/d,服药24h就出现发作性眩晕，恶心、呕吐；第3次服药后出现左耳听力减退、耳塞感、持续性耳鸣、诊断为药物中毒性感觉神经听力减退，服强的松和高压气治疗，3d后左耳听力减退持续恶化，其他症状缓解，随访2个月时左耳听力无改善。⑥癫痫发作：临床经验提示儿童和青少年在癫痫良好控制期间，服治疗量哌甲酯不增加癫痫发作率。有研究证实，癫痫共病ADHD患者服哌甲酯很安全。当然，一旦出现癫痫症状，应立即停用哌甲酯。哌甲酯控释片说明书上提示，对有癫痫病史者、无癫痫病史但脑电图异常者、以及极少数既无癫痫病史也无脑电图异常者，哌甲酯降低其癫痫发作阈值。

　　

　　1.2 谷氨酸能

　　

　　前额皮质的谷氨酸受体可提高工作性记忆。假设ADHD患儿前额皮质谷氨酸受体功能低下，导致工作性记忆减退。动物试验表明，低剂量哌甲酯通过拟NE能，强化N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体功能，增加NMDA受体表达。人类研究显示，哌甲酯治疗量改善认知功能。高剂量哌甲酯抑制突触前膜谷氨酸释放，抑制突触后膜谷氨酸受体表达，降低谷氨酸能传导；哌甲酯过量会引起攻击和多动，像苯环乙哌啶或氯胺酮一样引起精神病。

　　

　　1.3 交感兴奋

　　

　　哌甲酯增加NE能引起交感兴奋，可持续收缩毛囊血管，引起毛囊营养不良导致脱发，收缩曈孔开大肌，引起房水回流困难，恶化急性闭角性青光眼；抑制副交感神经罕见引起睫状肌麻痹，表现视物模糊（远视眼）；抑制睡液分泌，表现口干；抑制胃肠蠕动，表现厌食，厌食引起体质量减轻；激动心脏卜受体，增加心率；激动血管α1受体，当收缩冠状动脉时，引起心肌缺血；当收缩全身血管时，升高血压。①心率：哌甲酯平均增加心率2-6次/min,心动过速率为1%-10%,心动过速增加心肌耗气量，诱发胸痛，胸痛率1%>-1%,在无症状性心肌缺血者可诱发心绞痛，心绞痛率为1V-0.1V。②心肌缺血：哌甲酯拟NE能，引起冠状动脉痉挛，导致室上性心动过速、急性心肌梗塞和猝死。冠状动脉血管痉挛可经血管造影术确诊，用血管扩张可迅速逆转4；室上性心动过速和急性心肌梗死率为<0.1%。或未知。室上性心动过速时心脏舒张期缩短，导致心内膜下缺血，进—步恶化心肌缺血。Hole等4(2014)报道1例41岁男性ADHD患者服哌甲酯60-80mg/d,如需要每天再加30mg；因焦虑而服文拉法辛75mg/d后出现心动过速和胸痛，持续2h,心电图示室上性心动过速。另1例27岁男性ADHD患者服哌甲酯5mg2次/d；入院前夜加服15mg后出现心肌前外侧急性梗死；心脏科医生认为是哌甲酯引起。在无冠心病的年轻人，更易感哌甲酯所致的心肌梗死，这种心肌梗死可用阿司匹林、硝酸酯和苯二氮罩类药物治疗4。③血压：哌甲酯增加收缩压和舒张压平均1-4mmHg,已有引起高血压的报道；故服哌甲酯者应监测血压，尤其是有高血压史者。因为服哌甲酯增加血压，故慎与升压药联合。美国FDA药物安全和危险处理劝导委员会发现，哌甲酯和苯丙胺引起25例猝死（8例服哌甲酯），其中矣18岁的19例（7例服哌甲酯）。尸解发现一些病例有充血性心脏病，但在生前未被诊断。其机制可能是哌甲酯通过增加血压而易感充血性心脏病。该委员会承认兴奋剂治疗儿童ADHD有效，但强调有选择、有限制地使用，要提高潜在危险的警惕性1。故对有严重心脏问题（如心脏结构严重异常、心肌病、心脏节律严重异常）者不推荐使用哌甲酯5。一个纳入43999名健康人的队列研究，比较服与不服用哌甲酯后中风、室性心律失常、心肌梗死或猝死机率发现，服哌甲酯者室性心律失常或猝死率是不服哌甲酯的2倍6。服药前半年比后半年危险性高（1.9:1.3)。可是，服用哌甲酯剂量与心血管病事件率呈负相关，故认为有混淆因素在起作用。另_篇文献表明，服哌甲酯的猝死率不高于普通人群。还有研究发现，给予73名18-45岁的健康志愿者单次服哌甲酯控释剂40mg后6-7h,比安慰剂缩短了Fridericia校正的QT间期不到5ms[3],提示哌甲酯不增加QT间期延长危险性。美国儿童和青少年精神病学会和美国儿科学会都认为，ADHD患者服兴奋剂罕见引起心脏猝死，其发生率不高于普通儿童和青少年人群。ADHD患者服哌甲酯以前常规筛查心电图，籍以预防心脏病猝死是没有依据的[1]。

　　

　　1.4 胰腺炎

　　

　　美国FDA2013年6月在互联网上通报服哌甲酯的8668例患者中有41例引起胰腺炎（0.47%),比普通儿童的每年胰腺炎率（0.002%-0.003%)高得多；因为胰腺炎轻重症状不一，故0.47%可能还是被低估的。服哌甲酯后常在1个月内发作胰腺炎，故服药不久出现腹痛者，应考虑胰腺炎。其机制可能为哌甲酯拟NE能，激活a受体，收缩奥狄氏括约肌，胆汁不能流入十二指肠，只有经胰管流入胰腺，激活胰液中的胰酶原，后者消化胰腺组织，蛋白质分解吸收入血，引起机体中毒，表现发热和休克；胰液外溢可刺激腹膜，引起腹痛。

　　

　　2.1 滥用  哌甲酯增加DA能，激动伏膈核D1受体，引起期待性快感，促进依赖和滥用。滥用是非治疗目的消遣，超治疗量（80-500mg/d)服药，而推荐的治疗量是30-60mg/d；滥用对身体有害。哌甲酯因有依赖和滥用潜力，被归为一类精神药品。理论上哌甲酯主观强化效应女性比男性强，更易感药物滥用[5]；青少年ADHD患者的哌甲酯滥用危险较高。从病例报道上看，哌甲酯滥用者多为成年男性，且有物质滥用史（如尼古丁、大麻或可卡因等）。德国一项研究评价了成人哌甲酯滥用，证实2%(23/1190)药物滥用者中男性占78%,平均29岁，口服占70%,平均剂量为（111±127)mg/d。美国一家ADHD治疗中心对登记的545患者(89%为ADHD)进行社区回访，14%的应答者承认滥用过兴奋剂，其中80%滥用哌甲酯即释剂，17%滥用哌甲酯延释剂[5]。哌甲酯即释剂服后1h引起的浓度和DA回收阻断率(70%)明显高于延释剂（50%)。哌甲酯控释片较少滥用原因有三7]:①专注达比利他林的血药浓度上升慢，强化效应弱；②专注达含有延释珠，不便于鼻吸和静脉注射；③在父母监督下每晨一次服药，避免在学校存放、降低转让给别人或被偷的机率[5]。滥用者非消化道使用是将即释剂压碎后鼻内吸入，或溶于水经一次性滤过器滤过后静脉注射[8],每次剂量是10-80mg,随着效应的快速耐受，注射量迅速增加，每次可增至30-120mg,每4-5h注射1次，每天注射4-5次。静脉注射哌甲酯的达峰时间是8-20min7],注射后30-45min才发挥可卡因样“犒赏效应”其时差是入脑时间。口服哌甲酯吸收率低，首过代谢高，生物利用度低，一般达不到可卡因样效应；故只有使用剂量过高时才会引起滥用。哌甲酯依赖于剂量引起兴奋剂样主观效应，包括积极、警醒、精力充沛和情绪高涨，提示至少有某些滥用潜力。静脉注射哌甲酯30-45min出现兴奋感和幸福感，伴有欣快、抗焦虑、注意和智力感增强，说话更流畅，上升感是哌甲酯激动中脑腹侧被盖部-伏膈核、眶额皮质（中脑-边缘）DA通路所致，该效应维持2h。哌甲酯半衰期为3.5h,静脉注射4h后出现戒断症状，表现下降感，即萎靡不振和莫名不安感[8]，伴有心绪不良和焦虑，这是中脑-边缘DA通路功能不足所致，下降感持续4h,患者会用氯硝西泮或唑吡坦自我治疗。长期静脉注射哌甲酯，通过增强中脑-边缘DA通路功能而引起精神病症状（言语性幻听和妄想）、情感症状（惊恐发作、威胁要攻击的极端愤怒、暴力行为和激越）、谵妄[6]；通过增强下丘脑腹内测部DA能而抑制食欲，引起体质量下降15%-20%；通过增加NE能—激动屮受体—收缩血管—升高血压，其中升高肺动脉压引起肺高压；升高脑动脉压引起血流变慢，导致大脑动脉闭塞；脑动脉压升高引起脑出血；收缩冠状动脉引起心肌缺血—心绞痛—心肌梗塞—心脏停搏—死亡；静脉注射者可引起局部感染（脓肿和蜂窝组织炎）及全身感染（心内膜炎、破伤风、肉毒中毒性感染或人类免疫缺陷病毒感染）[8]。哌甲酯滥用时DA和NE能过高，导致相应受体适应性低敏，戒断后DA和NE能骤然低于正常。当中脑-边缘DA通路功能低于正常时，引起心绪不良、焦虑、嗜药和严重抑郁症；当黑质-文状体DA通路功能低于正常时，引起肌张力增强，全身肌张力增强则增加代谢率，引起出汗；上肢肌张力增强则引起震颤，腰肌肌张力增强则可引起痉挛，导致腰痛；胃肠道DA不足引起一过性肠痉挛性腹痛，当NE能不足导致α1受体激动不足—血管扩张—头晕—恶心呕吐。戒断症状持续1周，用苯二氮罩类药物无效。2.2抽动哌甲酯增加DA能，激动纹状体D2受体，引起抽动。无抽动史者抽动发生率<2%；Simpson等9报道在1520例服用哌甲酯治疗的ADHD患儿中，引起或恶化抽动率仅1.3%；提示哌甲酯引起抽动是罕见现象。3项安慰剂-对照研究[1]发现，哌甲酯缓释片引起的抽动率与安慰剂无显着差异。有抽动史的患者抽动率为6%，—项为期1年的开放研究结果显示，407例既往有抽动史的ADHD患儿服哌甲酯缓释片，其中48例疗前已知有抽动史，服药后3例（6%)抽动症状恶化；359例治疗前不知道有抽动史，23例报告抽动发作(6%)。鉴于哌甲酯恶化原有抽动，故哌甲酯缓释片说明书指出，禁用于运动抽动、抽动秽语综合征或抽动秽语综合征家族史者[5]。其实，服哌甲酯引起抽动的儿童多见于6-7岁；故认为哌甲酯只是诱发了抽动发作9]。

　　

　　2.3 急性运动障碍  迟发性运动障碍是抗精神病药长期阻断多巴胺D2受体，引起D2受体继发性超敏所致，缓慢起病，缓慢消退；而急性运动障碍是基底节有帕金森病样损害基础，哌甲酯过度激动D2受体所致，快速起病，快速消退[10]。有报道[10:第1例哌甲酯致急性运动障碍是61岁女性卒中患者，服哌甲酯5mg3次/d,15d后右侧偏瘫臂膀出现不自主地伸曲运动，每日晨醒时腹部轻微运动，睡眠时消失，停药2d内缓解；第2例是54岁男性卒中患者，服哌甲酯10mg3次/d,24h内出现不自主性伸舌，嘴唇运动发出响声，颈子部和左侧偏瘫手做出异常姿势，睡眠时则消失，渐停哌甲酯3d内缓解。MRI提示，这2例患者基底节无新发病灶，可能是因为皮质或皮质下梗死引起基底节脱抑制兴奋所致。

　　

　　2.4 抑制生长  DA促进生长抑素释放，继而抑制生长素释放，抑制儿童生长，包括抑制身高和体质量的增长。哌甲酯抑制身高的研究结果不一致；一项回顾性复习发现，ADHD患儿服兴奋剂（包括哌甲酯和苯丙胺）治疗6个月，86%身高增长速度慢于同龄平均水平1。治疗前2年期间每年平均少长1cm,该效应虽不能按年类推[1]，但总倾向是疗程越长，该效应越明显。Rapport等（2002)发现，ADHD儿童服哌甲酯抑制身高增长多为_过性；_项定量分析发现，服兴奋剂尽管抑制身高增长，但随时间延长而衰减。还有一项研究[1]报道，服兴奋剂21个月，不显着抑制身高增长。某些证据提示，兴奋剂不影响成人的最终身高增长参数。另有一项开放研究评价了哌甲酯缓释片对身高增长的效应发现，407例ADHD儿童随着服药时间的延长，对身高增长反而有益，第1年身局平均由137cm增加了5.2cm。对体质量的影响的研究显示，服用右哌甲酯延释剂7周的ADHD儿童和青少年，体质量平均减轻0.5kg,而同期服安慰剂者体质量平均增加0.4kg；给成人服用右哌甲酯延释剂20mg/d、0mg/d和40mg/d或安慰剂5周，体质量平均减轻1.4、1.2、1.7、0.1kg。提示哌甲酯对儿童和青少年的体质量减轻不如成人多，可能与儿童和青少年正在生长有关。哌甲酯抑制生长的效应已成为顾虑[5,故长期服哌甲酯的患儿童可中断治疗（药物假日）[11]，如功能良好则停药[5]；定期监测身高和体质量，如达不到正常发育标准则应停药[5]。

　　

　　2.5 其他  ①精神病和躁狂发作：哌甲酯增加中脑-边缘DA通路功能，引起精神病（如幻觉、妄想）和躁狂发作。美国食品药品监督管理局（FDA)—项研究汇集了ADHD药物上市后监视数据和几项临床试验数据，发现每年每100例儿科患者有1.5例出现幻觉，常涉及昆虫、蛇或蠕虫的幻视或幻触[5]。即使以往无精神病或躁狂症史，儿童和青少年服哌甲酯常用量也可出现精神病或躁狂症状[1]；而原有精神病障碍的患者服哌甲酯则更可能恶化[1]。故服哌甲酯者一旦出现或恶化精神病症状，应立即停药。②偏头痛：哌甲酯增加DA能，扩张脑血管，引起偏头痛，表现为头胀痛或搏动性痛。③消化系统症状：哌甲酯增加DA能，在胃肠道引起激惹，包括恶心、呕吐、上腹痛、消化不良和腹泻，但上腹痛应先要排除胰腺炎。