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2020年全国药物滥用防治研讨会暨中国药物滥用防治协会第十九届学术会议 戒毒专家—杜新忠记事
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兴奋剂
转录因子E2F3a介导可卡因对基因表达和成瘾相关行为的影响
2019-03-17 13:37:32 来自:NIDA 作者:Stacey C. Tobin 阅读量:1
  本研究:表明可卡因增加了大脑奖励系统中E2F3a蛋白的表达。提示E2F3a升高是导致可卡因相关行为的基因表达变化的主开关。
  
  美国国家烟草和药物管理局支持的研究人员已经证明,大脑奖赏中心中单一蛋白质水平的提高对于在动物身上产生可卡因成瘾效应是必不可少的。他们的发现强调了一组特定的基因参与了可卡因行为反应的产生,并可能为减少药物对人的影响指明了道路。
  
可卡因暴露增加了NAc中E2F3a的含量,以补偿在分离和测量E2F3a时的实验差异,研究人员还测量了所有细胞中以恒定水平存在的蛋白actin的水平,然后确定了E2F3a/actin比值。在盐水处理的小鼠中,这个比例被任意设置为1.0(蓝色条)。与这些动物相比,服用可卡因(红色条状)的老鼠体内E2F3a含量更高。E2F3a在细胞核中的增加比在周围的细胞液(cytosol)中的增加更大,这与E2F3a已知的对DNA的作用一致。*差异有统计学意义(p <0.05)。
  
  纽约西奈山伊坎医学院的Hannah Cates博士、Eric Nestler博士和他的同事证明,可卡因可以增加小鼠伏隔核(NAc)中产生E2f3a蛋白的基因(E2f3a)的表达。研究人员反复让小鼠接触这种药物,然后用免疫组织化学方法比较这些动物和对照组未接触该药物的小鼠的NAc E2F3a水平。在暴露的动物中,这种蛋白明显更为丰富(见图1)。
  
  接下来,Cates博士和Nestler博士及其同事证明,E2F3a水平的提高对于可卡因的两种重要成瘾行为反应是必要和充分的条件。在这些实验中,研究人员在小鼠的NAc中选择性地增强或阻断E2f3a基因的表达,然后评估可卡因暴露后小鼠的行为。与正常小鼠相比,E2f3a表达增强的小鼠(从而增加了蛋白水平)在较少的重复剂量可卡因后表现出运动刺激和位置偏好反应。相反,与正常小鼠相比,抑制E2f3a基因的小鼠需要更多重复剂量的药物来产生应答。
  
  E2F3a蛋白为转录因子;它附着在靶基因的DNA上,增加或减少基因的表达。西奈山医学中心的医生建议,当重复可卡因接触增加E2F3a,它破坏了蛋白质的调控目标基因,导致细胞结构和功能变化引起行为反应(见图2),符合这个建议,研究人员表明,增加E2F3a没有可卡因复制一大部分相同的基因表达的改变,重复接触可卡因产生,以及其他哪些研究与药物的行为反应相关(见图3)。
  
可卡因诱导的E2F3a的增加改变了E2F3a的靶基因的表达,这可能是E2F3a对药物的行为反应的基础,E2F3a增强了其部分靶基因的转录,抑制了其他靶基因的转录,而E2F3a的增加则放大了这些效应。细胞结构和功能的变化可能导致行为反应,如运动活动增强或位置偏好增加。
  

在NAc中,E2F3a改变了许多与可卡因相同基因的表达。研究人员比较了a)未处理动物、b)可卡因处理动物和c) E2F3a产生过量的动物NAc中所有基因的表达。他们确定了两种治疗后表达增强的基因(左下象限),两种治疗后表达减弱的基因(右上象限),以及一种治疗后表达增强而另一种治疗后表达减弱的基因(左上和右下象限)。E2F3a的过量生产增加了与可卡因相同基因的表达(灰色象限),在较小程度上,E2F3a的过量生产减少了与可卡因相同基因的表达(蓝色象限)。
  
  Nestler博士总结道:“这项研究提供了强有力的证据,证明E2F3a在调节反复暴露于可卡因对大脑奖赏通路的行为和基因表达的影响方面起着关键作用。”在后续的研究中,他继续说道:“我们现在正在定义E2F3a产生行为和分子作用的靶基因的范围。从长远来看,我们希望利用这些信息来扩大针对可卡因成瘾的新疗法的靶点范围。
  
  本研究得到NIH DA007359和DA008227的资助。
  
  Source:  
  Cates, H.M, Heller, E.A, Lardner, C.K, et al. Transcription factor E2F3a in nucleus accumbens affects cocaine action via transcription and alternative splicing. Biol Psychiatry 84(3):167–179, 2018.
[责任编辑]杜新忠
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