可卡因导致成瘾和认知缺陷，导致药物的不受控制使用和决策制定受损。NIDA支持的新研究表明，该药物可能通过破坏神经递质5-羟色胺的调节而产生这些问题。可卡因阻断多巴胺，血清素和去甲肾上腺素的转运蛋白，导致这些神经递质的细胞外水平增加。细胞外多巴胺的急剧上升，特别是在伏隔核（NAc）奖励中心，是药物增强和成瘾效应的主要原因。新的研究表明，腹侧苍白球（VP）和眶额皮质（OFC）中细胞外5-羟色胺的增加也可能有助于奖励，并可能成为药物使用者观察到的认知缺陷的基础。

　　

　　

　　国家酒精滥用和酒精中毒研究所校内研究计划（IRP）的Aya Matsui 博士和NIDA IRP的Veronica Alvarez博士调查了VP中可卡因诱导的血清素改变。他们的研究结果表明，可卡因引起的VP中5-羟色胺的增加会削弱一个人抑制冲动行为的能力。

　　

　　副总统参与基底神经节的循环，将奖励的预期转化为行动。它通过两条不同的途径从NAc奖励中心接收γ-氨基丁酸（GABA）神经递质输入，并将其向前传递，最终传递到运动皮层。通过“直接”途径的GABA传递激发基底神经节输出; 通过“间接”途径，它抑制基底神经节输出。两条途径中GABA传递的相对强度决定了运动皮层中的神经元是否会被充分激发以启动运动。

　　

　　Alvarez博士和Matsui博士将小鼠VP组织暴露于可卡因，并通过电生理学，伏安法和免疫荧光技术追踪血清素和GABA的影响。可卡因诱导的5-羟色胺水平的增加通过间接途径减少NAc GABA向VP的神经传递，但不是直接途径（见图）。由于直接途径未受影响而间接途径减少，直接途径的相对影响增加。

　　

　　IRP研究人员推测，可卡因诱导的直接途径影响的增加可能会放大药物的奖赏效应。同样，它可以促使运动皮层神经元更容易对药物渴望作出反应，从而增加抵抗渴望的难度。

　　

　　

　　

　　Andrew Wright博士，布朗大学NIH研究生伙伴关系项目的研究生; Carl Lupica博士 ; NIDA的IRP和同事们测量了5-羟色胺对无药物大鼠OFC组织神经元活动的影响，这些大鼠和大鼠已接触可卡因12天，然后在没有药物的情况下维持11至73天。他们发现用5-羟色胺处理OFC组织总体上抑制了无药物动物的神经元活动，但是在有可卡因暴露和戒断史的人中它增加了。差异反映了两种5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT1B对无药物与暴露和撤回动物的神经递质的反应变化。

　　

　　OFC中的神经元监测动物或人每时每刻可采取的许多替代行动方案，以及潜在风险和奖励的估计。运作良好的OFC有助于识别和选择促进一个人主要目标的行动。这里的中断可能会损害一个人从经验中学习的能力，并调整一个人的行为以适应不断变化的环境。Lupica博士根据这些新发现说：“人们对可卡因上瘾者缺乏认知灵活性和缺乏推理可能是由于长期破坏血清素系统功能所致。”

　　

　　

　　这两项研究表明，可卡因不仅通过干扰多巴胺调节而且通过改变大脑中的血清素调节而发挥其增强作用并引起认知障碍。两个研究小组都希望他们的研究结果可以为未来可卡因使用障碍的药物治疗研究提供信息，并相信有效的治疗应针对多种神经通路。

　　

　　阿尔瓦雷斯博士说：“我们认为有效的可卡因成瘾治疗应考虑到可卡因的5-羟色胺作用。治疗必须考虑到GABA传播的抑制作用，这是由伏隔核和血清素中的多巴胺介导的”