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兴奋剂
可卡因线索是如何植入大脑的
2018-09-19 21:01:45 来自:NIDA 作者:Stacey C. Tobin 阅读量:1
  本研究发现:
  
  表观遗传机制是促使可卡因复发的强大可卡因环境关联的基础。
  这种机制可能对所有基于药物奖励的学习都有帮助。
  
  美国国家药物管理局(nida)赞助的一项研究揭示了可卡因是如何建立起强大的药物环境联系的,这种联系构成了线索诱导的药物寻求和复发的基础。研究人员发现,可卡因阻止了一种表观遗传过程,这种过程限制了将奖励体验与相关环境联系起来的突触的强度。新的发现表明,一种名为组蛋白去乙酰化酶5 (HDAC5)的基因调节器可能为降低复发风险提供新的机会。
  
  可卡因和HDAC5
  
  南卡罗来纳医科大学的谷口诚和克里斯托弗·考恩以及哈佛医学院的同事们一直在研究HDAC5及其在可卡因反应中的作用。HDAC5是一组酶中的一种,可以增强或降低其靶基因的转录,从而减少其表达。这种酶在细胞核内外都能找到,但只有当它在细胞核内时,才能接触到它的靶基因。
  
  研究人员先前的研究表明,可卡因会使伏隔核(NAc)中的HDAC5分子吸收将其锁在细胞核外的磷酸基。他们现在报告说,将HDAC5排除在NAc细胞核之外,可以支持可卡因与环境的联系和线索诱导对药物的反应。研究人员让两组不同水平的NAc核HDAC5老鼠在试验室内接触可卡因。后来,当他们让动物选择回到他们接受药物的房间或另一个房间时,NAc核HDAC5含量较低的那一组更倾向于选择与暴露有关的房间。这些小鼠在一段时间未使用药物后,当再次暴露在与可卡因相关的试验室内时,表现出更多的线索诱导的复发性行为。
  
  HDAC5及其靶基因
  
  进一步的实验揭示了可卡因从NAc细胞核中排除HDAC5的机制,从而加强了药物环境联系。
  
  首先,谷口健二和考恩及其同事进行了一项筛选,以识别HDAC5的靶基因。在受HDAC5影响的众多基因中,有一个脱颖而出。Npas4编码一种蛋白质Npas4,促进神经连接的加强。
  


在没有可卡因的情况下,通过阻止HDAC5抑制伏隔核(NAc)(左)中的Npas4表达,可以增强突触连接。(右)在可卡因存在的情况下,HDAC5会获得阻止其进入细胞核的磷酸基。因此,Npas4没有发生堵塞。NPAS4水平升高并促进可塑性基因的表达,这些基因促进神经元连接,这些神经元连接被认为是可卡因-环境关联和线索诱导反应的基础。
  
  研究人员证明,当HDAC5与Npas4相互作用时,它会减少基因的表达。相反,当可卡因阻止HDAC5进入细胞核并与Npas4相互作用时,该基因就会得到稳定的表达(见图)。因此,给老鼠服用可卡因,或者把它们放在之前服用过这种药物的试验室内,会导致Npas4的表达迅速增加。
  
  接下来,研究人员将可卡因诱导的Npas4表达增加与强烈的药物环境关联的形成联系起来。在这些实验中,在小鼠的NAc中阻断Npas4的表达削弱了动物对接受药物的房间的吸引力,并减缓了它们获得其他药物强化行为的速度。
  
  谷口健二和考恩及其同事得出结论,可卡因对HDAC5和Npas4的影响是促使线索诱导的药物寻求和复发的强大的药物环境关联的关键。通过将HDAC5从细胞核中排除,该药物消除了Npas4在NAc中的表达障碍。NPAS4水平上升和增强突触变化被认为是联系的物理基础。研究人员认为,这种NAc机制可能对所有涉及到将药物奖励体验与其记忆中相关环境联系起来的学习都有帮助。
  
  “HDAC5的核飞行是一种意想不到的、令人兴奋的神经调节机制,”来自NIDA的遗传学、表观遗传学和发育神经科学分支神经科学与行为学部的John Satterlee博士说。“从长远来看,这一基础知识甚至可能导致一种治疗可卡因使用障碍的新型疗法的发展。”
  
  Source:
  
  Taniguchi, M., Carreira, M.B., Cooper, Y.A., et al. HDAC5 and its target gene, Npas4, function in the nucleus accumbens to regulate cocaine-conditioned behaviors. Neuron 96(1):130-144.e6, 2017.
[责任编辑]杜新忠
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