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兴奋剂
苯丙胺类物质成瘾机制新发现
2017-11-26 22:22:07 来自:上海物质成瘾诊疗中心 作者:焦东亮 点击量:
  苯丙胺类兴奋剂(Amphetamine Type Stimulants,ATS)是仅次于大麻的全球第二的流行毒品,其滥用成瘾问题已成为全球性公共卫生问题,其中最常见的是甲基苯丙胺,俗称冰毒。相较于传统毒品海洛因而言,ATS类物质具有神经毒性强、认知功能损害严重等特点,因此寻找ATS成瘾的机制,研发有针对性的治疗药物成为成瘾领域中的重点。
  
  针对ATS成瘾机制,上海交通大学附属精神卫生中心赵敏教授带领的物质成瘾团队和中科院上海药物研究所刘景根教授团队合作开展了系列研究。近期该团队就苯丙胺成瘾的机制又有了新的发现:内质网应激相关的GABAAa1降解通路参与甲基苯丙胺成瘾形成(Frontiers in Molecular Neuroscience, 2017.10. IF:5.076),该研究成果为苯丙胺类物质成瘾的药物干预、新药研发提供了新的理论依据。

  
  该研究是在前期本合作团队发现背侧纹状体的GABAAa1亚基表达下调参与了甲基苯丙胺成瘾过程基础上的深入探索。本项研究中,研究人员在制作甲基苯丙胺条件位置偏爱成瘾大鼠模型的基础上,发现泛素化蛋白酶SYVN1参与了甲基苯丙胺成瘾所致的GABAAa1表达下调。

  
  进一步研究证实了GABAAα1表达下调是在SYVN1的作用下,通过内质网应激相关的蛋白降解途径来实现的(图3):正常情况下,正常合成的蛋白质(GABAAα1)必须首先在内质网内加工和装配以后,经过正确的折叠,然后才能发挥蛋白质的正常功能。而甲基苯丙胺的应用干扰了内质网的正常作用,致使蛋白质不能正确折叠,并在内质网堆积增多,引起了内质网应激,最终在泛素化蛋白酶SYVN1的作用下启动泛素化降解途径,引发了GABAAα1的表达下调。

  
  该项研究结果将对探索ATS成瘾的神经生物学机制提供新的思路,对寻找ATS的作用靶点和理想的防治ATS成瘾的药物提供参考。
  
  具体内容参见原文:Jiao DL#, Chen Y#, Liu Y, Ju YY, Long JD, Du J, Yu CX*, Wang YJ*, Zhao M* and Liu JG (2017). SYVN1, an ERAD E3 Ubiquitin Ligase, Is Involved in GABAA1 Degradation Neurosci. 10:313. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2017.00313/full
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