兴奋剂
寻找治疗甲基苯丙胺成瘾的药物
2017-08-13 22:17:01
来自：NIDA
作者：David Anderson
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药理学家Linda Dwoskin博士和她的研究小组已经产生了一打化合物，他们相信这可能有助于人们克服甲基苯丙胺的瘾。在接下来的几年里，Dwoskin博士计划挑出最有希望的一种，完成要求食品和药物管理局对病人进行测试的要求，然后在临床试验中对其进行评估。
根据这些试验的结果，这种化合物可能成为治疗甲基苯丙胺成瘾的第一个有效药物。或者，Dwoskin博士可能会发现，她已经在研究和开发的道路上又找到了另一个分支，她已经跟踪了将近20年。
这是一系列NIDA Notes文章中的第一个，随着Dwoskin博士和她的团队的项目展开，他们将会跟进。我们将伴随研究人员制定假设，计划并进行实验以检验假设，并评估结果。Dwoskin博士和她的同事们将分享他们的动机、推理、工具、挫折和成功。我们的目标是让读者直接接触到药物滥用的研究，展示研究人员的理想主义和技巧，并分享对减轻痛苦的追求的兴奋和悬念。
“啊哈！”
1994年，Dwoskin博士和肯塔基大学的同事们正在寻找新的治疗尼古丁上瘾的药物。他们决定绘制一种名为lobeline的化合物的药理学图谱，该化合物曾帮助吸烟者在一些研究中戒烟，而不是其他研究。也许他们可以识别出lobeline部分成功的属性，然后修改分子以强调它。
这种测绘结果并没有将洛比林作为戒烟剂的前景。然而，他们发现这种化合物有一种以前未被承认的药理学作用：它与一种叫做囊泡单胺转运体2(VMAT2)的结构相互作用。
Dwoskin医生先前认识VMAT2。在科罗拉多大学(University of Colorado)的博士后研究中，她了解到甲基苯丙胺与这种蛋白质相互作用。
“这有点意外，”Dwoskin医生说。“我意识到，洛比林在这方面就像甲基苯丙胺，但在其他方面却不同。”
其中一个不同之处在于：当甲基苯丙胺与VMAT2相互作用时，它会让使用者体验到一种奖励的感觉——这种快感的高激发重复使用兴奋剂(见“VMAT2，甲基苯丙胺高的关键”)。与此相反，动物研究已经确定洛贝林并没有给予奖励。
在这一点上，Dwoskin博士说，“我有一个真正的‘啊哈’时刻。她看到洛比林可能会有效地治疗甲基苯丙胺的依赖。该策略将是给病人服用洛比林来占领VMAT2，从而阻止甲基苯丙胺与蛋白质的相互作用。如果没有它的目标，兴奋剂就不会产生它的高水平。
使用无报酬的分子来拒绝成瘾药物进入其行动现场的策略是建立良好的。例如，naltrexone阻止酒精和阿片类药物与大脑中的阿片受体连接。通过这样做，它降低了人们对那些上瘾物质的复发的风险。
洛比林是否也会对甲基苯丙胺上瘾的人带来同样的好处？
“哎！”
Dwoskin博士和她的同事们在一系列的实验室研究中对他们的概念进行了评估。一个结果是关键的：在老鼠身上，lobeline确实抑制了冰毒的奖励效果。最初，动物们用杠杆来获取甲基苯丙胺，但在注射了洛比林后就停止了。此外，这种效果并没有消失，但持续不断地注射。这一发现很重要，因为许多使用药物来支持禁欲的患者需要继续服用延长期。
2003年，Dwoskin博士有足够的证据支持洛比林在临床试验中对NIDA进行测试。这项试验的目的是确定洛比林是否提高了患者治疗甲基苯丙胺成瘾的结果。
Dwoskin博士提出，没有必要进行初步试验，以测试人们是否可以安全地服用lobeline。她指出，几个世纪以来，美国原住民一直在使用洛比拉的植物，这是洛贝林的来源。此外，其他研究人员在对lobeline进行了成功的临床安全试验的同时，将其作为戒烟的潜在援助。
然而，NIDA想要保证，lobeline对甲基苯丙胺使用者来说是安全的。他们担心这种化合物可能与甲基苯丙胺相互作用，产生副作用。此外，甲基苯丙胺使用者的严重健康问题的比例高于平均水平，因此可能特别容易受到任何药物的毒性影响。例如，甲基苯丙胺是心脏毒性的，而人类免疫缺陷病毒(HIV)和肝炎在吸毒者中非常普遍。
Dwoskin和NIDA招募了加州大学旧金山分校的临床研究员里斯·琼斯博士(UCSF)来管理安全试验。10名服用甲基苯丙胺的志愿者在近几天的住院时间里密切监视着洛贝林。
试验证实，甲基苯丙胺的使用者可以安全地服用洛贝林。正如研究人员所希望的，没有志愿者经历过这种化合物的严重副作用。
但有一个问题：志愿者讨厌洛贝林的味道。“Lobeline是一种非常苦的植物生物碱，”Dwoskin博士说。我们在试验中使用的lobeline是一种舌片，病人在舌头下溶解。我自己尝过了洛贝林，真恶心。更糟糕的是，lobeline有很短的治疗时间，所以患者需要每天服用好几次。
因此，志愿者们对洛比林的味觉非常厌恶，Dwoskin博士和她的团队认为，舌下的lobeline在普通的临床应用中是站不住脚的：“我们的共识是，我们的志愿者坚持了，因为他们在试验中。”但如果研究环境之外的病人有自己的处方，很多人就不会这么做了。
Dwoskin博士和他的同事们考虑并拒绝了将lobeline与另一种化合物混合以掩盖其味道的想法。即便如此，许多患者仍然难以坚持每天多剂量的治疗。将lobeline重新设计为可扩展释放可避免这两个问题，但是注射剂有它们自己的方便和可用性问题。
这是第一次，但不是最后一次，Dwoskin医生决定，他们看到了一个很有希望的化合物，而且他们的期望很高，不适合临床使用。
挫折和复位
Dwoskin医生又回到画板上，但不是第一次。她和她的同事对lobeline所做的工作证实了它与VMAT2的相互作用抑制了甲基苯丙胺的有益作用。他们还发现，与VMAT2和甲基苯丙胺相互作用的化合物的同时接触不会产生危险的健康影响。
研究小组现在将目光投向了创造一种新的化合物，这种化合物在VMAT2中与lobeline类似，并在失去其负面特征的同时，保留或改善lobeline的理想属性。尽管洛比林已经失败了，但研究人员收集的关于其结构和药理活性的信息将是无价的。他们将从lobeline分子本身开始，并以这些知识所暗示的方式来修改它，以达到他们的目标。
Dwoskin医生说：“lobeline的临床试验在某种程度上是一个挫折。”但我并不气馁。我想我们可以想出一个更好的化合物。”
Dwoskin博士和她的同事现在开始的研究途径比她预想的要长得多，因为她认为lobeline可能会成功临床使用。十年后，她还没有走到尽头。在这个过程中，她和她的同事们已经创造了超过1000种与VMAT2相互作用的化合物，并经历了高点和接近错误——我们将在本系列的下一篇文章中讨论。
在整个过程中，Dwoskin医生从未失去过她的热情。她说：“我认为，作为一个试图进行药物开发的人，你会知道这将是一个漫长的过程，你必须坚持不懈，致力于实现这个目标。”“这个案件的目标特别强大：帮助那些遭受苦难的人们，因为他们无法停止服用冰毒，他们会陷入各种麻烦，失去他们的家庭和工作，没有什么可求助的。”因为，在药物治疗方面，到目前为止，对他们来说真的什么都没有。
在调查一种名为lobeline的化合物治疗尼古丁上瘾的可能性的同时，药理学家琳达·德沃金博士有一个见解。她看到洛比林在某种程度上与甲基苯丙胺相似，而与另一种方式不同：比如，两者都与一种称为心室单胺转运蛋白(VMAT2)的胞内蛋白相互作用;与此不同的是，在这种情况下不会引起欣快或上瘾。
Dwoskin医生假设lobeline可能会阻止甲基苯丙胺对VMAT2的接触，并通过这样做阻止药物的上瘾效应。在接下来的10年里，她和她的团队通过广泛的实验室和动物实验将lobeline放在了一起。结果令人鼓舞：Lobeline减少了动物对甲基苯丙胺的反应，并没有提高安全性的危险信号。
下一步是评估洛比林对甲基苯丙胺使用者的安全性。这个化合物也通过了这个测试，在一小群志愿者中没有产生明显的副作用。然而，这项研究也终止了Dwoskin博士对lobeline的希望。志愿者发现它的味道是恶心的，并拒绝服用它，特别是当它的舌下的配方要求他们在舌头下慢慢溶解它的时候。Dwoskin博士和她的团队得出结论，开发一种很少病人愿意服用的药物几乎没有意义。
这篇文章在她进入一个新的研究阶段的时候，就开始了Dwoskin博士和她的项目。到目前为止，她已经尝试通过测试的阶段来提高现有化合物的价值，以证明其作为药物的价值。现在，她接受了一个更为复杂的挑战，即在没有其不良影响的情况下，在VMAT2中重建lobeline的潜在治疗活性的新化合物。
第一次罢工，幸运的罢工
“洛比林的失败是一个打击，”Dwoskin博士说。“但我仍然很生气，因为我们在VMAT2有一个新的药物靶点。”除此之外，我一直认为我们可以设计出比洛贝林更好的药物。
虽然Dwoskin博士和她的团队仍然希望lobeline能有临床应用，但他们已经在思考如何改进它。他们设想了一种化合物：
与vmat2更紧密地相互作用，在较低的剂量水平上产生有益的效果。
单独与VMAT2进行交互，避免lobeline对尼古丁和其他受体的共同作用——以限制非治疗性的，潜在的副作用。
有更大的化学稳定性——以药片形式制造。
有一个较长的半衰期，以降低在病人大脑中维持治疗水平所需的剂量。
为了共同领导创造这种理想化合物的努力，Dwoskin博士转向了Peter a . Crooks博士。作为一名药师，克鲁克斯博士的股票是识别、合成和修改药物使用的化合物。
首先，研究人员咨询了一组关于化合物的信息库，其中大约有12个是由lobeline植物物种(lobeline)产生的。克鲁克斯博士说：“自从这些植物在几个世纪前首次被发现以来，人们一直在研究它们所产生的化合物。”通过对比这些相关化合物，Drs。Dwoskin和Crooks形成了最初的假设，结构特征对它们的各种药理属性有贡献。
根据这项研究和他对分子的长期经验，克鲁克斯博士建议，他们可以移除洛贝林的两个氧“功能”，或者说是分组(见图)。
这一策略超出了研究人员的想象。克鲁克斯博士推测，这种被称为“中间- transdiene(MTD)”的分子会比lobeline更稳定。这是。出乎意料的是，它也很快乐，它也缺乏洛比林对尼古丁受体的亲和力。
“排除lobeline在尼古丁受体上的活动是一项了不起的奖励，”Dwoskin博士说。“首先，我们现在可以肯定的是，lobeline对VMAT2的抑制是对抗甲基苯丙胺作用的活动。”在此之前，我们无法确定洛贝林与烟碱受体的相互作用是不负责任的。其次，lobeline在尼古丁受体上的活性一直是副作用的潜在来源。例如，我们怀疑它导致了一些病人在我们的临床试验中感到恶心。
就在那一刻，Dwoskin医生说：“意外发现让我开始了这一行的研究，而且一直以来都是我们的朋友。”当你把一个分子弄得一团糟时，你不知道会发生什么。但我们第一次尝试的方法之一是出乎意料地完成了，但我们的两个目标是改善lobeline。
不幸的是，MTD的承诺被证明是短暂的。进一步的测试揭示了使化合物不适合作为药物的特性。
尽管如此，研究人员还是被他们的第一次“小脑”操作的成功所激励。Dwoskin医生说：“MTD是一个转折点。我们对MTD没有成功感到非常失望，因为我们已经摆脱了烟碱受体的活性。我们被激励，希望不同的改变可能会导致我们理想的分子。
从直觉感应
Crooks博士在小石城阿肯色大学药学学院的研究生和博士后们的研究中，对新型lobeline类似物的合成进行了监督。他将每一种新合成的化合物转发到肯塔基州的Dwoskin博士身上，在那里，研究生和博士后在她的实验室进行测试(见“临床前测试”)。
全队每星期召开一次视频会议。“每个人都给桌子带来了特别的东西，让我们的团队高度协同，”Dwoskin博士说。“我们有化学家、药理学家和行为学家，他们都聚集在一起，试图解决问题。”
在会议上，每个团队成员都报告他们在特定任务上的进展，并调整时间线。当一个新的分子准备好时，团队确定将在它上执行的测试的花名册和评估的时间表。
当一个分子经过测试后，团队决定下一步应该做什么。如果分子仍然表现出承诺或有进一步探索的特性，他们就会制定出进一步测试的时间表。否则，他们就会放弃，并讨论如何应用他们所学到的，设计出更理想的新分子。
Dwoskin医生在她收到一种新合成的化合物的时候很享受。“当我们考虑一个结构变化时，决定制造一个化合物，然后它到达，实际的固体化合物，我们可以测试它——这很好。然后，一旦我们完成了测试，把我们所学到的东西拼凑在一起，把它放到科学的文学中——这也让人感觉很好。到目前为止，该团队已经发表了超过45篇与该项目相关的期刊论文。
在任何给定的时间，团队在不同的测试阶段都有几个分子。“这有点像一场赛跑，”Dwoskin博士说。“一个分子在一段时间内看起来很好，并成为主要分子。”然后它就会失败，而另一个则会领先。你永远无法预测什么会导致一个分子从路边掉下来。
计划、合成和测试类似物的周期会产生兴奋和失望的时刻，通常是相互联系的。因此，Dwoskin博士对lobeline在VMAT2上的活动有了独到的见解，她很兴奋，当lobeline糟糕的味道和短暂的半衰期将其作为药物开发的时候，让她失望了。
同样，当MTD阻断了甲基苯丙胺的作用而没有激活烟碱受体时，研究小组感到兴奋。“那真的很酷，”Dwoskin医生说。“事实证明，我们对VMAT2的作用是正确的。然而，MTD的希望破灭了，因为化合物的溶解性很差，这意味着他们无法完全评估其行为效应。
尽管到目前为止，他们的突破并没有为甲基苯丙胺成瘾提供药物，但研究人员相信，每一种药物都能使他们更接近目标。Dwoskin博士说，在她的项目15年之后，“这项工作需要你去做。”这就像计算一个谜一样——你必须继续前进。你总是在思考你的最终目标，帮助人们从冰毒成瘾的可怕负担中恢复过来。
一个新的飞跃
在2009年的一次团队会议上，Dwoskin博士专注于完成一种名为ukmh - 106的化合物的测试。MTD的一个分子表弟，ukmh - 106看起来可能是一个赢家。像MTD一样，它强烈地抑制VMAT2，抑制甲基苯丙胺诱导的多巴胺释放，只留下大多数的烟碱受体。ukmh - 106还避免了两种最终不合格的MTD的特性：它没有抑制多巴胺转运体在多巴胺神经元细胞表面(这就产生了增强和成瘾效应的风险)，而且它很容易溶于水(这是足够剂量的标准)。
然而，在会议上，研究小组的研究生Nichole Neugebauer博士在另一种化合物上展示了新的数据。这种新化合物叫lobelane，数据非常令人兴奋，团队决定放弃ukmh - 106，把主要精力集中在开发它上。Lobelane的命运将在本系列的下一篇文章中讨论。
[责任编辑]杜新忠