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兴奋剂
一文读懂:中枢兴奋药治疗ADHD
2017-07-19 22:50:14 来自:医脉通 作者:杜新忠转 阅读量:1
  对于病情严重或非药物治疗失败的儿童及年轻患者而言,中枢兴奋药应被视为第一选择。中枢兴奋药可有效改善成人ADHD症状;只要症状对生活质量存在不利影响,即应开展维持治疗。当ADHD共病焦虑、对立违抗障碍、品行障碍、抽动障碍、孤独症谱系障碍等大多数疾病时,中枢兴奋药也可使用。
  
病例
  
  这是一名10岁的男孩,在学校里总是坐立不安,经常影响到其他同学上课。儿科医生诊断其为注意缺陷多动障碍(ADHD),并给予哌甲酯治疗。然而,其母亲对治疗方案有些担心:该药为中枢兴奋药,她害怕自己的孩子对该药成瘾。
  
  ADHD患者表现出与其年龄不相称的注意力不集中及冲动控制问题,也可能在组织协调事务上存在困难。一项7月14日在线发表于《英国医学杂志》(BMJ,影响因子20.785)的文章中,儿童精神科医师就中枢兴奋药治疗ADHD的常见问题进行了解答。
  
  一、ADHD是一种怎样的疾病?
  
  ADHD的核心症状包括注意力不集中、活动过多及冲动,可与品行障碍、对立违抗障碍、焦虑、抑郁障碍等共病。该病的病因尚不清楚,对于儿童青少年ADHD而言,遗传因素约占75%,即遗传因素可解释75%的症状差异;这一数字在成年人中为30%。一些非遗传因素,包括妊娠期吸烟、酒精滥用、早产/出生时体重较低、宫内暴露于特定药物、母亲产后抑郁等也与ADHD的患病有关。
  
  与神经突发生相关的基因可导致额叶-纹状体系统及背侧、腹侧、运动、视觉神经网络的微小改变,与ADHD的病理生理学有关。最近的神经影像学证据显示,受累最严重的部位为杏仁体。这些改变可能与神经递质(如DA及NE等儿茶酚胺)水平的下降有关。
  
  二、ADHD有哪些治疗手段?
  
  主要包括药物治疗、行为治疗及两者联用。包括哌甲酯及苯丙胺在内的中枢兴奋药是重要的治疗药物,可通过抑制突触前DA再摄取修复儿茶酚胺不均衡的状况,进而增加细胞外可供利用的DA。与哌甲酯不同,苯丙胺还可逆转DA再摄取,并作用于囊泡单胺转运蛋白2(VMT2),提高胞质内DA水平。
  
  使用中枢兴奋药旨在改善症状,提高学习成绩,改善生活质量;对于严重病例而言,药物治疗应被视为一线治疗。两种药物均拥有速释及缓释剂型,临床表现也各有利弊。
  
  根据英国NICE指南的意见,儿童及年轻ADHD患者的药物治疗应作为“包含心理干预、行为治疗、教育建议等组分的综合治疗的一部分”。对于这一群体中较为严重的病例(多动障碍),中枢兴奋药应被视为一线治疗选择。
  
  三、中枢兴奋药针对各年龄段患者的疗效如何?
  
  首先,患者和医生都应明确,对于一位具体的患者而言,治疗成功后的状态是怎样的;例如,能够安安静静地上完一节课。中枢兴奋药的疗效视共病、损害情况及患者的年龄而定。
  
  学龄前儿童
  
  早期准确识别5岁以下儿童的ADHD对于改善转归而言相当重要。学龄前ADHD患儿对药物治疗的应答相对较差。一项针对存在破坏行为(进而存在较高的ADHD风险)的学龄前儿童的meta分析显示,父母行为训练的疗效优于哌甲酯。
  
  儿童及青少年
  
  目前最有临床意义的数据来自ADHD多模式治疗(MTA)研究。本项随机对照研究共纳入了549名同时存在注意缺陷及多动症状的患儿,年龄7.0-9.9岁,治疗为期14个月。初步结果显示,药物治疗(主要为哌甲酯)在改善症状方面的疗效优于行为治疗;两者联用并没有对改善ADHD核心症状带来额外获益,但却改善了一些相关问题,如学习成绩、品行问题及家长满意度。
  
  针对MTA数据的再分析显示,基于ICD-10,中枢兴奋药针对存在多动问题(HKD)的ADHD患儿的疗效显着优于无HKD者。纵向随访研究则显示,随机治疗期转入自然随访期后,药物治疗相比于行为干预的疗效优势有所减小。
  
  基于效应值,纳入双盲安慰剂对照研究的meta分析显示,中枢兴奋药的疗效优于安慰剂、安非他酮及托莫西汀。然而,近年来的系统回顾对上述结果产生了质疑,争议集中在那些药企赞助研究所带来的偏倚。
  
  成年人
  
  系统回顾显示,中枢兴奋药可有效改善成人ADHD症状。一项针对二甲磺酸赖右苯丙胺治疗成人ADHD的分析显示,其效应值达1.070。总体而言,若儿童ADHD的症状迁延至成年,往往会损害成年期的功能。未来仍需开展质量更高的对照研究,以尽可能减少偏倚,确认中枢兴奋药针对成年ADHD患者的疗效。
  
  中枢兴奋药治疗ADHD的效应值往往较为可观,接近甚至超过1.0。然而,将高效应值转化为临床价值时应谨慎。针对效应值在哌甲酯治疗ADHD中的意义,目前存在一些争议,但其疗效是确切存在的。
  
  四、中枢兴奋药能否长期使用?
  
  长期使用中枢兴奋药的疗效仍未得到严谨的研究,目前尚不确定。一项针对哌甲酯的随机安慰剂对照研究纳入了10-12岁及23-40岁的个体,并测定了这些受试者的脑血流情况。结果显示,哌甲酯可能对多巴胺系统产生依赖于年龄的持久效应。未来仍需开展样本量更大的研究。
  
  尽管中枢兴奋药在短期内治疗ADHD明确有效,但长期疗效证据仍有限。目前的建议是,只要ADHD症状仍对生活质量造成了不利影响,即建议继续治疗,同时定期评估患者能否在不用药的情况下正常生活。
  
  五、中枢兴奋药对于ADHD共病疗效如何?
  
  ADHD常共病焦虑、对立违抗障碍、品行障碍、抽动、抑郁等。对于ADHD患儿而言,最常见的共病包括对立违抗障碍(50%)、品行障碍(35%)、特定学习障碍、焦虑(33%)及抑郁(33%)。近期的一项meta分析显示,相比于安慰剂,中枢兴奋药可有效改善ADHD患儿的焦虑风险,且此类药物与抽动的频率及严重度无相关性。尽管效应值相对较小(0.5左右),但中枢兴奋药对于共病孤独症谱系障碍(ASD)的ADHD患者同样有效。
  
  六、中枢兴奋药是否安全?
  
  中枢兴奋药的常见副作用包括口干、食欲下降(后者可能被味觉改变所加重)、身高发育减慢、睡眠问题等。长期用药时,中枢兴奋药可降低用药者的身高及体重百分位。一般建议,针对身高较矮或存在较矮可能(如父母较矮)的儿童,不要启动中枢兴奋药治疗。
  
  中枢兴奋药禁用于精神分裂症、甲亢、心律不齐、心绞痛及青光眼患者。
  
  中枢兴奋药可导致或加重精神病性体验,进而应避免用于存在精神病或类精神病表现者。
  
  儿童及青少年ADHD患者使用中枢兴奋药可出现具有统计学意义的收缩压、舒张压及心率升高。对于一小部分患者而言,这种增加可能具有临床意义。鉴于血压及心率升高可能是成年期心血管共病及死亡的危险因素,故应密切监测。罕见不良反应还包括QTc间期延长、癫痫及自杀相关事件风险的升高等。
  
  七、中枢兴奋药应如何服用及监测?
  
  治疗开始前,应详尽采集病史,并进行全面的体格检查,包括生命体征、身高体重、是否存在发育迟滞的征象等。对于年轻患者而言,应在治疗前后六个月绘制生长曲线图。对于ADHD患儿而言,观察成长状况及追赶同龄人的发育状况尤其重要。
  
  可采用“药物假日”(即一段时间内不用药)降低副作用。基于症状,药物假日可持续数周或数月,但须监测ADHD自身及共病(如焦虑、抑郁、抽动障碍)有无波动。
  
  八、相比于其他药物治疗,中枢兴奋药表现如何?
  
  若对中枢兴奋剂治疗无应答,托莫西汀、α2受体激动剂可乐定及胍法辛、抗抑郁药安非他酮(用于成年患者)可能有用。直接比较ADHD不同药物治疗的证据有限,而meta分析受转归指标、研究设计、偏倚及诊断分类不同的影响,得到确切的结论存在难度。
  
  针对非药物治疗的系统综述及meta分析显示,此类治疗在改善ADHD症状方面的疗效相对较差:可改善患儿的对立行为,但似乎无法显着改善ADHD的核心症状。
  
病例后续
  
  医生告诉患儿的母亲,当前证据提示使用哌甲酯是安全的,不会导致成瘾。患儿及其母亲达成了主要治疗目标:改善在学校内的表现。给予8小时剂型的哌甲酯治疗,患儿坐立不安及注意力不集中的情况在4周后的评估中显着改善,其老师也注意到了患儿的巨大进步。
  
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  给家长的提示
  
  ▲ 基于治疗需求,可选用不同的中枢兴奋药剂型(如8小时 vs. 12小时)。
  
  ▲ 使用中枢兴奋药带来的不良反应通常较轻微,包括食欲下降、发育轻度缓慢、睡眠减少等。
  
  ▲ 开始中枢兴奋药治疗后,需规律监测身高、体重、脉搏及血压。
  
  ▲ 只要ADHD症状仍对生活质量造成了不利影响,即可维持中枢兴奋药治疗。
  
  给医生的提示
  
  ▲ 睡眠:开始中枢兴奋药治疗前,应评估既往有无睡眠问题史。可开展睡眠卫生宣教。一般而言,下午4点后应避免使用中枢兴奋药;但如果药效消失太早,导致晚间症状波动,可在权衡利弊后于当天晚些时候追加小量速释剂型。若睡眠问题严重,可联用褪黑素或换用非中枢兴奋药的其他治疗药物。
  
  ▲ 发育:应绘制针对身高、食欲及体重的表格。若患儿的父母本身较矮,应与之讨论潜在的生长迟滞问题,并讨论替代治疗方案。
  
  ▲ 抽动:若患者在使用中枢兴奋药后出现抽动症状的加重,则应停用中枢兴奋药,停药前应至少观察3个月。
  
  ▲ 罕见副作用:对于存在结构性心脏缺损、早发心脏病家族史及可能存在心肌病的患者,建议监测心电图。高危患者建议请心内科医生协助诊治。若既往惊厥病史控制良好,可使用中枢兴奋药;若癫痫未得到有效控制,使用中枢兴奋药时应密切监测。若治疗过程中出现自杀倾向,即停用中枢兴奋药。
  
  文献索引:BMJ 2017;358:j2945 doi: 10.1136/bmj.j2945 (Published 2017 July 14)
[责任编辑]杜新忠
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