摘要 目的:探讨5－羟色胺选择性重摄取抑制剂（SSRI）氟西汀和帕罗西汀对甲基苯丙胺（MA）诱导的条件性位置偏爱效应(CPP)的影响。方法:采用倾向性实验程序。♂ Wistar大鼠腹腔注射MA（0.5 mg·kg－1）并训练8d，d9测定大鼠对伴药盒的偏爱效应及测试前30 min注射不同剂量（2.5－10.0 mg·kg－1）氟西汀和帕罗西汀对该效应的影响。结果: 0.5 mg·kg－1的MA可以诱导大鼠对伴药盒产生显著的条件性位置偏爱；测试前注射氟西汀和帕罗西汀均可剂量依赖性地降低MA诱导的条件性位置偏爱效应的表达。结论: 氟西汀和帕罗西汀对MA的强化效应有抑制作用，提示该类药物有治疗甲基苯丙胺精神依赖性的潜力。

　　关键词 右旋甲基苯丙胺 氟西汀 帕罗西汀 条件性位置偏爱

　　以甲基苯丙胺（methamphetamine, MA， 俗称冰毒）为代表的苯丙胺类兴奋剂在全球的滥用迅速蔓延[1] ，严重地危害着青少年的身心健康， 因此迫切需要研究其成瘾的神经生物学机制和有效治疗方法。

　　中脑边缘系统多巴胺水平增加是苯丙胺类药物奖赏效应的主要神经生物学基础。但是近年来非多巴胺能神经递质系统[如兴奋性氨基酸、抑制性氨基酸、组织胺、5－羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素等]在药物奖赏效应中的作用也引起研究者的关注[2]。

　　5－HT是中枢神经系统中的一种重要神经递质。研究表明，5－HT对苯丙胺类兴奋剂的奖赏效应有调节作用。直接在伏核内注射5－HT或促进5－HT释放药物芬氟拉明（fenfluramine）能够降低苯丙胺的条件性奖赏效应[3] 。氟西汀可以降低大鼠对奖赏性大脑刺激的敏感性[4] ，降低大鼠苯丙胺自身给药时的摄药量[5，6]。由于MA比苯丙胺对5－HT能神经系统有更强的作用[7，8]，因此，作者认为5－HT选择性重摄取抑制剂（SSRI）－氟西汀（fluoxe_ tine） 和帕罗西汀(paroxetine)可能具有调节MA奖赏效应的能力。本文探讨了这两种药物对MA诱导的大鼠条件性位置偏爱效应（CPP）的影响。

　　1 材料与方法

    1.1 动物

　　Wistar大鼠90只，♂，体重160－180 g，购自北京大学医学部实验动物中心。将动物随机分组，每组7－8只。实验前动物在清洁饲养室适应7 d，每天抓取一次。整个实验过程中饮水及进食自由。

　　1.2 试剂

　　甲基苯丙胺为Sigma公司产品，盐酸氟西汀粉（批号9903002）由上海中西药业公司提供，盐酸帕罗西汀粉（批号OOP70307GG）由中美天津史克制药公司提供。以上药品均用生理盐水溶解，给药体积为1 ml·kg－1。

　　1.3 实验装置

　　CPP实验箱主要由隔音箱、位置偏爱盒（中间由隔板分为等体积的两个盒，一侧为黑盒、光滑地板，一侧为白盒、粗糙地板）和计算机组成。

　　1.4 方法

　　CPP实验分为3个阶段：预测试阶段、训练阶段和测试阶段。

　　1.4.1 预测试阶段 将偏爱盒中间隔板打开，把大鼠放入中间地带，让其在偏爱盒中自由跑动15 min，每天1次，连续3 d。d3用计算机记录50只大鼠在白盒和黑盒的平均停留时间，确定大鼠的天然偏爱倾向。然后以非天然偏爱盒为伴药盒训练大鼠。

　　1.4.2 训练阶段 用隔板封闭黑白盒通道。对照组动物连续8 d ip生理盐水，隔天放入伴药盒或另一侧；MA组大鼠隔天ip MA放入伴药盒，或ip生理盐水放入另一侧。动物每次在盒中停留时间为30 min。

　　1.4.3 测试阶段 在训练完成后的d2进行测试。测试前将隔板打开，使大鼠能够在黑白盒内自由移动，记录动物不给药状态下在白盒内的停留时间（如预测试阶段）。

　　1.5 实验设计

    1.5.1 MA诱导的CPP效应

    将动物分为4组。一组为对照组，其它3组为MA组，后者分别ip 0.25 mg·kg－1, 0.5 mg·kg－1, 1.0 mg·kg－1的MA。训练完成后的d2测量动物在伴药盒的停留时间，评价不同剂量MA诱导大鼠CPP效应的强度。选择使动物对伴药盒有明显偏爱效应的药物剂量进行以下实验 。

　　1.5.2氟西汀和帕罗西汀对MA诱导的CPP效应表达的影响

    将大鼠分为7组，按1.5.1中得出的最佳剂量MA训练动物。测试前30 min分别ip生理盐水（1 ml·kg－1）、氟西汀（2.5 mg·kg－1, 5.0 mg·kg－1和10.0 mg·kg－1）和帕罗西汀（2.5 mg·kg－1, 5.0 mg·kg－1和10.0 mg·kg－1），记录大鼠在伴药盒内的停留时间。

　　1.6 统计学处理

　　实验结果采用SPSS统计软件包进行单因素方差分析和t检验。

　　2 结果

    2.1 大鼠对位置偏爱盒的天然偏爱

　　在预测试阶段的d3进行测定，大鼠在白盒和黑盒的停留时间分别为219.5 s ±s 126.0 s和680.5 s ± s 126.0 s（P<0.01），表明大鼠对黑盒有天然偏爱，所以采用倾向性实验程序，在训练阶段以大鼠非天然偏爱的白盒为伴药盒。

　　2.2 MA诱导大鼠CPP效应

　　训练8 d后，对照组（生理盐水组）大鼠在白盒的平均停留时间为187.7 s ± s 94.5 s，而注射不同剂量MA(0.25－1.0 mg·kg－1, ip)的大鼠在白盒的平均停留时间分别为454.1 s±s 267.9 s(0.25 mg·kg－1,P<0.05)、 654.5 s ±s 73.7 s(0.5 mg·kg－1,P<0.01)和 478.4 s±s 198.3 s(1.0 mg·kg－1 , P<0.05)（图1），表明动物已对白盒产生CPP[F(3,27)=9.538,P<0.01]。其中0.5 mg·kg－1的 MA产生的CPP效应最明显，因此以下实验采用的MA剂量为0.5 mg·kg－1。

　　2.3 氟西汀和帕罗西汀对MA CPP效应表达的影响

　　如图2所示，测试前30 min ip生理盐水后，用0.5 mg·kg－1 的MA训练的大鼠在白盒的平均停留时间为634.8 s±s 118.7 s，表明实验动物已稳定建立了对伴药盒的偏爱效应； 提前30 min注射氟西汀剂量依赖性地降低MA诱导的CPP效应的表达 [F(3,24)=3.573, P<0.05]， 动物在白盒的平均停留时间分别为449.0 s±s 261.3 s (2.5 mg·kg－1,P<0.05)、 375.2 s ±s 210.7 s (5.0 mg·kg－1,P<0.05)和294.0 s±s 296.5 s (10.0 mg·kg－1, P<0.01)。同样，提前30 min注射帕罗西汀也剂量依赖性地降低MA诱导的CPP效应的表达[F(3,24)=7.787, P<0.01]， 动物在白盒的平均停留时间分别为469.4 s±s 277.8 s(2.5 mg·kg－1,P<0.05)、348.8 s±s 272.3 s (5.0 mg·kg－1,P<0.01)和148.2 s±s 131.8 s (10.0 mg·kg－1, P<0.01)。

　　3 讨论

　　CPP实验是一种用于评价药物精神依赖性潜力的有效方法，也可用于研究药物依赖性的神经生物学机制或筛选治疗药物依赖的有效药物[9] 。ip 0.5 mg·kg－1的MA可以诱导大鼠产生对伴药盒的CPP效应，证明该药具有一定程度的精神依赖性；一旦建立了稳定的CPP效应，测试前30 min ip氟西汀和帕罗西汀剂量依赖性地减少大鼠在白盒的停留时间，表明这两种药物具有降低MA CPP效应表达的作用，因此增加突触间隙5－HT浓度能够降低MA的奖赏效应。

　　中脑边缘多巴胺系统的多巴胺释放是苯丙胺类兴奋剂产生条件性奖赏效应的重要神经基础。5－HT递质系统和多巴胺系统间存在着相互作用即来源于内侧和背侧中缝核的5－HT能神经元与中脑来源的多巴胺能神经元有轴突－轴突连接；5－HT对多巴胺介导的行为有拮抗作用，伏核内注射5－HT能够抑制苯丙胺引起的条件性奖赏效应[7] 。5－HT重摄取抑制剂不仅能降低成瘾动物对苯丙胺的摄入量，也能降低成瘾动物对可卡因的摄入量[10]，提示5－HT对中枢兴奋剂的奖赏效应具有调节作用。

　　氟西汀和帕罗西汀是临床上治疗抑郁性疾病的有效药物，并且未见滥用报道。本实验证明这两种药物能够剂量依赖性地抑制MA诱导的CPP效应，表明它们能够降低MA的奖赏效应，因此具有治疗药物成瘾的潜在应用价值。

　　参考文献:

    1 蔡志基.全球毒品问题的现状和动向.中国药物依赖性杂志， 1999, 8: 6－10.

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　　3 Fletcher PJ. Injection of 5－HT into nucleus accumbens reduces the effects of d－amphetamine on responding for con_ditioned reward. Psychopharmacology, 1996,126: 62－69.

　　4 Lee K, Kornestsky C. Acute and chronic fluoxetine treatment decreases the sensitivity of rats to rewarding brain stimulation. Pharmacol Biochem Behav， 1998, 60: 539－544.

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　　6 Yu DS, Smith FL, Smith DG, et al. Fluoxetine－induced attenuation of amphetamine self－administration in rats. Life Sci, 1986, 39: 1383－1388.

　　7 Berger UV, Gu XF, Azmitia EC. The substituted amphetamines 3,4－methylenedioxymethamphetamine, metham_phetamine, p－chloroamphetamine and fenfluramine induce 5－hydroxytryptamine release via a common mechanism blocked by fluoxetine and cocaine. Eur J Pharmacol, 1992, 215: 153－160.

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　　9 陶 青， 郑继旺.条件性位置偏爱实验.中国药物依赖性通报， 1996， 5： 68－73.

　　10 Peltier R, Schenk S. Effects of serotonergic manipulations on cocaine self－administration in rats.Psychopharmacology,1993, 110: 390－394.