中枢兴奋剂
可卡因滥用造成急性中毒的病例经常出现，病人表现为极度激动、不安、精神异常、视物不清、四肢震颤，严重者可诱发心律紊乱、全身抽搐、呼吸衰竭而致死。对于长期小剂量滥用所致的慢性中毒，一般仅影响个体的进食与睡眠， 产生易激惹、注意力涣散等轻微异常，主要是心理依赖性反应，生理依赖很轻[1]。近几年的研究发现，急性或慢性中毒都可能导致严重的神经、精神损伤，可卡因滥用与一系列严重的急性神经系统并发症有关，这些并发症包括缺血性中风、蛛网膜下腔出血和脑出血、头痛、晕厥、癫痫发作和死亡[2,3]。本文介绍可卡因滥用所致癫痫发作的临床、发病机理及防治的研究进展。
1 可卡因滥用诱发癫痫的临床观察
1.1 妊娠妇女滥用可卡因致新生儿发作性疾病
Kramer等[3]报道 16 例母亲有妊娠期吸食可卡因史的患儿，在出生后表现超敏感、易激惹和过度惊恐反应，出生后的短时间内，患儿有刻板样行为发作，7例病人有明显的脑电图（EEG）痫样放电，8例病人的癫痫发作持续到新生儿后期。Peters等[4]给 1只孕龄138 d的胎羊静脉输注可卡因，同时记录皮层脑电图（ECOG）、眼动电流图（EOG）和肌电图（EMG），用可卡因后发生两次全身强直—阵挛发作（GTCS）。用药时间内，胎羊的快眼动睡眠（REM）和非快眼动睡眠（NREM）都受到干扰，停药后 EEG恢复正常，但在 72 h后，仍表现伴有ECOG散在棘波与棘波活动的GTCS。
1.2 成人滥用可卡因致痫
Pascual—Leone等[5]对患有急性可卡因中毒相关并发症的474例病人进行了回顾性研究，在无癫痫病史的403例中，有 32例（ 7.9％）用可卡因后90min内发作癫痫，他们均无神经系统疾病史，其中大多数病人是因静脉内注射可卡因或“快克”导致 GTCS。474例中的 71例有非可卡因相关癫痫史，其中 12例（16.9％）可卡因为发作的诱因，他们都曾因鼻吸可卡因而致反复的同一类型的癫痫发作。可卡因致痫的 44例患者都有滥用可卡因习惯，头颅CT可见弥漫性脑萎缩，脑电图有弥漫性慢节律。Dhuna等[6]报道 1例 37岁的妇女，她初诊是因滥用“快克”后即刻发生GTCS，该病人否认癫痫家族史和过去史;各项实验室检查、头颅CT和脑电图检查均正常。在她每天滥用可卡因 2年后，癫痫发作不再是仅与可卡因急性用药有关，此后，尽管她已完全戒断可卡因，用苯妥英钠治疗，但 1月内仍有 4－6次GTCS，该病例缺乏其它可致癫痫的因素，可作为可卡因导致人类“点燃”的一个典型例证。
2 可卡因致痫机理的研究
2.1 “点燃”机理
1873年Jackson称癫痫是“脑的某部分灰质突然、过度、迅速的局部放电”。这个预言式的定义，在半个世纪后因脑电图的出现得以证实。自 Berger（1933年）及 Gibbs1935年）以来脑电图已广泛应用于癫痫的临床诊断和研究，成为癫痫诊断和分型必不可少的检查方法[7]。
以往的研究认为，急性可卡因中毒可致惊厥，而慢性小剂量用药对健康影响不大。Livezey等[8]动物实验的研究证实，长期慢性滥用可卡因可致癫痫发作，其机制是由于“点燃”作用。“点燃”通常是指用不足以引起惊厥的反复、短暂的电刺激作用于易感脑区，特别是边缘系统，导致自发性癫痫形成，包括 EEG异常和进行性发展的惊厥表现。“点燃”机制也用来描述反复使用同一剂量的可卡因对各种行为和电生理学表现的增敏作用，Dhuna等[6]报道的病例就是可卡因致人类“点燃”的一个典型例证。
2.2 高温加强可卡因的促痫作用
Livezey等[8]的研究发现高温对可卡因的促痫作用有协同效应。他们在第一期实验中，将64只♀♂各半的SD大鼠平均分4个组：生理盐水＋37 ℃常温（S，37 ℃）；生理盐水＋45 ℃高温（S，45 ℃）；可卡因（30 mg·kg－1)＋37 ℃常温（C,37 ℃）；可卡因＋45 ℃高温(C,45 ℃）。从鼠龄 45 d开始至60 d，这 16 d中,每天一次按上述条件分别注射盐水或可卡因后放入 37 ℃或45 ℃的水中 4 min,大鼠出现惊厥后立即从水中取出 ,以免淹死。实验观察到可卡因＋高温组出现长时间的、强烈且通常是致命的惊厥，而单独以可卡因或高温处理的两组大鼠（C，37 ℃;S，45 ℃）均不出现惊厥。第二期实验，用均衡的代表第一期实验中所有4组的 12只♂鼠，在鼠体内置入遥感装置用以监测EEG和中心体温，其中的存活者依序再接受以下各项处理：生理盐水＋高温；可卡因＋常温；可卡因＋高温。结果提示：（1）遥测EEG和体温可用于观察无惊厥表现的致敏/点燃变化；（2）EEG功率谱带和体温曲线的分析显示：每日接触可卡因史对惊厥发作类型和体温变化的影响比每日接触高温史更大；（3）可卡因＋高温导致惊厥潜伏期缩短， EEG发作的电压降低，而发作类型、严重程度以及惊厥表现的时程均有增加。
2.3 可卡因导致脑的电生理和病理改变
Alper等[9]通过行为、神经生理学、临床药理学的研究指出，可卡因依赖可致一种神经适应的特殊综合征。他们对符合DSM—Ⅲ—R快克可卡因依赖者的定量脑电图（ QEEG）作初步研究，观察对象是7例戒断可卡因1－68 d的病人，QEEG的主要改变是有明确的α能量增加。Richter等[10]研究事件相关电位与大脑激活的内在联系，他们给清醒动物皮下注射可卡因（2 mg·kg－1）或生理盐水，记录枕叶皮质和海马 CA1区对视觉刺激的诱发反应，可卡因导致长时间的有意义的变化（枕叶皮质非同步化和海马区的慢节律θ活动）。Pascual—Leone等[11]研究慢性滥用可卡因所致的 CT和EEG改变，指出可卡因滥用可致一系列长期的神经系统并发症，原因是由于药物导致脑的生化改变和血管损害，甚至可致功能和结构异常，这些变化突出地影响额颞区，而长期滥用可卡因致痫病人的EEG，也观察到双颞区脑波节律变慢，出现散在尖波[6]。另一些可卡因致痫者的EEG有弥漫性慢节律，CT表现弥漫性脑萎缩[5]。
Qian等[12]在成年WKY大鼠（Wistar—Kyoto rats 魏—凯二氏大鼠）脑干内置入电极，通过机械刺激（置入电极）、直流电刺激、急性和慢性给予可卡因，可从左右脑干诱导出电活动的释放，并伴有一系列的异常感觉 /运动行为，实验观察到了安静和运动两种行为状态的功率频谱形式，动物表现对各种各样的听觉、触觉、视觉刺激超敏，这些发现表明：脑干可产生和传播由机械和直流电刺激引起的病理性放电；可卡因可激活释放系统，导致异常行为，这些异常是由释放部位和远离释放部位的区域传播而来的。
2.4 可卡因代谢产物的致痫作用
Konkol等[13]认为可卡因的半衰期相对较短，但它的一些药物效应，如癫痫和卒中，可发生于用药数小时后，推测这类后遗效应是由可卡因的某种代谢产物引起的。可卡因的主要代谢产物苯甲酰爱冈宁(benzoylecgonine，BE）可能是致痫的潜在因素。他用两种等克分子剂量（0.2和0.4 μ mol）的可卡因和BE分别给清醒幼鼠静注，观察发病率、潜伏期和发病类型，发现BE所致的癫痫比等克分子量的可卡因所致的癫痫发作次数更频繁，且潜伏期明显延长。可卡因诱导的癫痫发作具有短暂、全身性、强直性和致死性的特征，而BE诱导的发作则是长时间的,多为复杂的混合类型发作，极少致死。
3 可卡因致痫的防治
Derlet等[14]给用地西泮预处理过的大鼠腹腔内注射高剂量可卡因，发现地西泮能减少癫痫和死亡的发生，与对照组比较癫痫发生率从90％降至0％，死亡率从85％降至10％。在用可卡因后甚至癫痫发生后注药均有降低死亡率的效应（死亡率从80％降至21％）。虽然地西泮对临床发作的癫痫有预防作用，但这些大鼠的皮层脑电图仍表现一种持续的痫样放电。研究资料提示：无论在可卡因用药前、后，地西泮都有明显的对抗可卡因毒性作用的功效。
Derlet等[15]评价某些药物对致死剂量的可卡因致痫、致死效应的对抗作用，先用这些药物给大鼠预处理，然后ipLD86的可卡因（70 mg·kg－1），一般动物在 6 min内发生癫痫，10 min内死亡。具有对抗死亡效应的α或β肾上腺素能受体阻滞剂是：氯压定（0.25 mg·kg－1）,盐酸哌唑嗪(5.0－20 mg·kg－1)，普萘洛尔（8.0－32 mg·kg－1），柳胺苄心定（40 mg·kg－1)。用药之后存活的动物仍有癫痫发作。酚妥拉明无抗痫和抗死亡作用。其它如盐酸肼苯哒嗪（5.0－10 mg·kg－1）可减少癫痫和死亡的发生，而利血平则无此作用。
Yabase等[16]发现，可卡因（1－5 mg·kg－1,iv）可使戊巴比妥麻醉的家兔提前恢复正常反射，此作用可被东莨菪碱（1 mg·kg－1,iv）完全阻滞，但不被东莨菪碱的甲基溴化物阻滞，提示了中枢胆碱能药的作用机理。可卡因（1 mg·kg－1,iv）可使乌拉坦麻醉的大鼠出现持续40 min的海马区EEG的θ节律，这个效应也被东莨菪碱抑制。结果提示：可卡因可使包括海马中隔在内的胆碱能系统产生行为和 EEG的唤醒反应。
综上所述，可卡因是一种对人体健康危害很大的毒品，无论是一次性急性用药，或是长期小剂量用药均可诱发临床癫痫发作或脑电改变，其致痫机理非常复杂。可卡因对神经系统的各种毒性作用，包括致痫作用在内，应引起药物依赖防治工作者的重视。
参考文献:
1 姜佐宁，万文鹏，主编. 药物滥用. 北京：科学出版社，1992. 87,156.
2 Kramer LD, Locke GE, Ogunyemi A,et al. Cocaine－related seizures in adults. Am J Drug Alcohol Abuse, 1990, 16: 307－317.
3 Kramer LD, Locke GE, Ogunyemi A, et al. Neonatal cocaine－related seizures. J Child Neurol, 1990, 5: 60－64.
4 Peters AJ, Abrams RM, Burchfield DJ, et al. Seizures in a fetal lamb after cocaine exposure: a case report. Epilepsia, 1992, 33: 1001－1004.
5 Pascual－Leone A, Dhuna A, Altafullah I,et al. Cocaine－induced seizures. Neurology, 1990, 40: 404－407.
6 Dhuna A, Pascual－Leone A, Langendorf F. Chronic, habitual cocaine abuse and kindling－induced epilepsy: a case report. Epilepsia, 1991, 32: 890－894.
7 沈鼎烈，主编. 临床癫痫学. 上海：科学技术出版社，1994.164.
8 Livezey GT, Sparber SB . Hyperthermia sensitizes rats to cocaine's proconvulsive effects and unmasks EEG evidence of kindling after chronic cocaine. Pharmacol Biochem Behav, 1990, 37: 761－767.
9 Alper KR, Chabot RJ, Kim AH, et al. Quantitative EEG correlates of crack cocaine dependence. Psychiatry Res, 1990, 35: 95－105.
10 Richter F, Leichsenring A, Haschke W, et al. Activation－induced changes evoked and slow brain potentials: effects of cocaine in awake rabbit. Int J Neurosci, 1991, 56: 151－159.
11 Pascual－Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Long term neurological complications of chronic, habitual cocaine abuse. Neurotoxicology, 1991, 12: 394－400.
12 Qian XB, Andy OJ, Dearman C, et al. Cocaine－induced brainstem seizures and behavior. Integr Physiol Behav Sci, 1992, 27: 117－129.
13 Konkol RJ, Erickson BA, Doerr JK, et al. Seizures induced by the cocaine metabolite benzoylecgonine in rats. Epilepsia, 1992, 33: 420－427.
14 Derlet RW, Albertson TE. Diazepam in the prevention of seizures and death in cocaine－intoxicated rats. Ann Emerg Med, 1989, 542－546.
15 Derlet RW, Albertson TE. Acute cocaine toxicity: antagonism by agents interacting with adrenoceptors. Pharmacol Biochem Behav, 1990, 36: 225－231.
16 Yabase M, Carino MA, Horita A. Cocaine produces cholinergically mediated analeptic and EEG arousal effects in rabbits and rats. Pharmacol Biochem Behav, 1990, 37: 375－377.