【摘要】目的：采用随机、双盲、平行对比的研究方法，在颅脑手术病人术前口服不同剂量曲马多，观察其对术中镇痛的效果、副作用发生率及其程度的影响，探讨曲马多用于颅脑手术超前镇痛的适宜剂量。方法：选择择期全麻颅脑手术患者175例，随机分为5组：安慰剂组、曲马多胶囊100mg、曲马多缓释片100mg、曲马多缓释片100mg+曲马多胶囊50mg，以及曲马多缓释片200mg；均分别于术前2h口服。麻醉诱导依次芬太尼2μg／kg、维库溴铵0.1mg/kg、异丙酚2mg／kg静脉注射，气管内插管；维持麻醉吸入异氟醚，调节吸入药浓度以控制血压在基础平均动脉压的-20％～+10％之间。记录术中不同时间点的血流动力学变化、呼气末异氟醚浓度和术后48h期间出现的副作用。结果：①口服曲马多各剂量组在术中呼气末异氟醚浓度均低于安慰剂组(P＜0.05);②术中安慰剂组MAP和HR均高于超前镇痛组(P＜0.05),需要应用艾司洛尔的例数和用量也高于超前镇痛组(P＜0.05);③口服曲马多各剂量组术后恶心呕吐发生率以D组、E组较高。结论：口服曲马多用于神经外科手术有明确的超前镇痛作用，以术前口服曲马多缓释片或胶囊100mg的术中镇痛效果好，术后恶心及呕吐发生率低，是较适宜的术前口服剂量。

　　【关键词】曲马多 镇痛 超前 病人自控 手术 颅脑

　　1 资料与方法

　　1.1 病例与分组

　　选择全麻择期颅脑手术患者175例，年龄15～63岁，ASAⅠ～Ⅱ级，无心肺肝肾合并症，术前两周内未用过镇痛药，无镇痛药过敏史，无癫痫史，无呼吸功能障碍史，神志清楚，能够合作。术前2h口服研究药物，按照计算机排序列表，将175例患者随机双盲分为5组：①A组口服安慰剂(n＝35)；②B组口服曲马多胶囊100mg(n＝35)；③C组口服曲马多缓释片100mg(n＝35)；④D组口服曲马多缓释片l00mg十曲马多胶囊50mg(n=35)；⑤E组口服曲马多缓释片200mg(n=35)。

　　1.2 麻醉方法

　　入手术室后常规监测无创血压、心率、心电图和脉搏血氧饱和度。用18号套管针建立足背静脉点滴。静脉给予咪唑安定3～5mg、法莫替丁20mg。待病人情绪稳定后测定三次血压及心率，取三次平均动脉压及心率的平均值作为基础值。麻醉诱导依次静注芬太尼2μg/kg、维库溴铵0.1mg／kg、异丙酚2mg/kg，1％地卡因气管内表面麻醉后行气管内插管。连接Ohmeda 210麻醉机行控制呼吸，新鲜气体流量1L／min。控制呼吸条件：通气频率12次／min，潮气量8～10ml／kg，I：E＝1：2，根据呼气末CO2分压(PETCO2)调整每分钟通气量，维持 PETCO2于30～35mmHg。术中吸入异氟醚维持麻醉，间断静注维库溴铵维持适当肌松，调节异氟醚吸入浓度，保持血压在基础平均动脉压的-20％～+10％之间。采用麻醉气体监测仪(Datex Ultima，芬兰)连续监测PETCO2、呼气末异氟醚浓度。手术开始时由手术医生在头皮切口施行1％普鲁卡因行局部浸润麻醉。术中不再使用芬太尼。手术结束时给予枢丹4mg以预防术后恶心呕吐。

　　1.3 观察记录

　　入室后外周静脉穿刺时的VAS评分：完全无痛为0，最严重的疼痛为10；询问和记录术前服用曲马多后的不良反应；测定血流动力学参数，在麻醉前、诱导后、插管时、插管后3min、头安置固定架、切皮、锯骨、剪开硬膜、取瘤、止血、缝硬膜、缝皮，以及拔管13个时间点分别记录血流动力学参数；记录切皮、锯骨、剪硬膜、颅内操作、止血、缝硬膜，以及缝皮7个时间点的呼气末异氟醚浓度；记录术后48h的副作用，包括恶心、呕吐、眩晕、皮肤瘙痒等。

　　1.4 统计处理

　　采用SPSS10.0统计软件处理。计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示；多组间比较采用双因素方差分析及最小显著差法或q检验；两组间比较采用t检验。计数资料用χ2检验。P＜0.05为有显著性差异。

　　2 结果

　　2.1 本文175例病人中，3例口服曲马多后因故暂停手术，1例病人临时出院未施手术，均不包括在本研究内。实际观察17l例病人。五组病人性别、年龄、身高、体重、麻醉时间、手术时间及手术部位等情况，无统计学差异，见表1。

　　2.2 服曲马多后反应174例口服曲马多2h后进手术室，由麻醉者询问病人不良反应，常见的不良反应为：恶心发生率为3.6%,眩晕率为2.2%,困倦占0.7%。在E组出现恶心者为3例。无其它副作用。

　　2.3 外周静脉穿刺时病人的疼痛VAS评分A组为4.6±2.4；B组为4.1±2.0；C组为3.8±1.5；D组为3.8±2.2；E组为3.7±1.9。各组间比较，无显著性差异。

　　2.4 术中各组不同时间点的异氟醚呼气末浓度（根据血压调节浓度）的结果是各时间点的异氟醚呼气末浓度，以安慰剂组最高，尤以切皮、锯骨刺激比较强的时间点，安慰剂组异氟醚呼气末浓度显著高于术前2h口服曲马多的四个组(P＜0.05)。在止血、缝硬膜、缝皮时，安慰剂组的异氟醚呼气末浓度明显高于D组和E组(P＜0.05)，见表2。

　　2.5 术中MAP以控制在基础值的-20％～+10％之间为准在安置头架时，安慰剂组MAP从基础值97mmHg上升到l07mmHg，增加10％，而E组仅增加了3％(P＜0.05)。在切皮和锯骨时间点时，超前镇痛组的MAP均较基础值降低较多，与安慰剂组比较有显著性差异(P＜0.05)。在其它时间点则无显著性差异，见表2。

　　2.6 安慰剂组术中HR较快，在刺激较强的安置头架、切皮、锯骨、剪硬膜、取瘤、止血、缝硬膜、缝皮8个时间点，与超前镇痛组比较有显著性差异。超前镇痛4组的组间比较无显著性差异，见表3。安慰剂组的心率增快，与疼痛和吸入异氟醚浓度较高有关。HR快于100bpm时，给予艾斯洛尔20mg单次静脉注射，术中各组应用艾斯洛尔的例数和用量，安慰剂组高于超前镇痛组(P＜0.05)，见表4。

　　2.7 术后恶心、呕吐、眩晕发生率以E组最高，但五组各时间点之间无统计学差异。术后恶心主要发生在0～24h内。D组的4～24h内的恶心率为29％，24～48h内的恶心率降到3.2％，组内有非常显著性差异(χ2＝8.769，P＝0.012)，见表5。

　　2.8 术后48h内有8例发生瘙痒，其中B组2例，C组2例，D组3例，E组1例。术后采用曲马多镇痛的瘙痒率为5.2％。组间无统计学差异。

　　3 讨论

　　3.1 术中疼痛导致交感活性增加，可出现血压升高、颅内压增高和脑氧耗增加等危害，破坏了脑自动调节功能，因此有必要加强术中镇痛，但目前尚未见解除颅脑手术疼痛的理想方法。国外传统上应用磷酸可待因肌注镇痛[1]，但可待因本身与阿片受体亲和力低，其镇痛作用来自于在体内转化为吗啡有关，且镇痛作用尚不能满足手术需要[2，3]。非甾体类抗炎药有可能引起凝血障碍、损害肾功能和增加脑血流量而不适用于颅脑手术病人。有人主张施行颈神经、耳神经和眶上神经阻滞，其操作复杂，且维持时间短。强效阿片类药物存在呼吸抑制和瞳孔变化的缺陷，用于颅脑手术病人受到一定的限制。超前镇痛是指在伤害性刺激发生前给予镇痛治疗，可防止中枢发生敏感化，从而可减轻伤害后的疼痛[4]，同时可在手术切割之前增强术中和术后镇痛，减少镇痛药用量。鉴于此，本文研究超前镇痛解决颅脑手术中的镇痛效果，观察到术前口服多种剂型的曲马多缓释剂，可致术中异氟醚呼气末浓度降低，循环平稳，提示具有超前镇痛的效果。

　　3.2 曲马多的镇痛机制主要通过抑制神经元对5HT和NA的摄取，使5HT和NA在镇痛中发挥作用[5]。曲马多属长效镇痛药，肌注或静注曲马多50mg，T1／2为5.5±1.6h或5.5±1.2h，口服后血药浓度达峰值时间为1.6～2h[6]，曲马多缓释剂的平均起效时间为35min，持续9h[7]。本文病例的手术时间平均6h左右，所以可以在术前提前2h口服用药，待手术切割之前其作用已经达到顶峰，不仅抑制术中的中枢敏化形成，且能延续到术后一段时间防止中枢敏化形成，从而使术后疼痛明显减轻。安慰剂组术中切皮、锯骨两个时点的异氟醚呼气末浓度均高于超前镇痛组，且血压和心率都高于超前镇痛组的相应时间点，而即使增加异氟醚吸入量仍不能保持血流动力学稳定，这可说明曲马多超前镇痛的效果。在静脉穿刺时的VAS评分，本文五组间无统计学差异，可能与穿刺者的手法熟练程度不同、病人的主观感受因素各异有关。

　　3.3 曲马多的副作用主要是恶心、呕吐[8～9]。本文术中观察结果为恶心率3.6％，眩晕率2.2％，困倦率0.7％，但未见其它严重副作用。与Nossol[10]的曲马多缓释片报道的恶心率3.4％，头晕率1.5％，眩晕率1.1％相接近。本文术后观察结果为恶心率为12.3％～32.3％，呕吐率为0～7.1％，与Cossmann等[1]报道的恶心、呕吐率分别为20.7％和11.4％相接近。曲马多的副作用发生率与剂量和给药途径有关，静脉给药较肌肉给药时发生率高，尤其以恶心为明显，如果对敏感病人做缓慢静脉注射，或预防性使用止吐药，能有效防止发生恶心[12]。本文于术毕时在枢丹4mg，PCA泵中加入格拉司琼，观察到可以减轻术后恶心和呕吐的程度。

　　3.4 综上所述，术前2h口服曲马多用于颅脑手术病人，可产生明确的超前镇痛效应，以曲马多缓释片或胶囊100mg的术中镇痛效果好，副作用低，术后恶心呕吐发生率低，故是较适宜的术前口服剂量，适用于术前、术中和术后早期施行镇痛处理。

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