摘要 目的：探讨丁丙诺啡对阿片类药物依赖的治疗作用。方法：以生理盐水为对照组，应用丁丙诺啡对吗啡依赖大鼠进行脱毒治疗，分别于停用吗啡24 h,72 h,8 d观察其对湿狗样抖动、齿颤等戒断症状的影响及位置偏爱实验吗啡侧停留时间。结果：丁丙诺啡能明显地缓解和控制戒断症状，递减顺利，但不能改变大鼠在吗啡侧停留时间。结论：丁丙诺啡脱毒治疗没有明显改变依赖大鼠对阿片类药物的精神依赖，临床应用中加强心理治疗对预防复吸非常重要。

    关键词 丁丙诺啡 吗啡依赖 戒断综合征 位置偏爱

    丁丙诺啡(buprenorphine，Bup)近年来作为阿片类药物依赖患者脱毒治疗的一种药物，临床上疗效确切，但脱毒治疗后复吸率仍很高，与其他脱毒方法相似。复吸与稽延性戒断症状、对药物的精神依赖、伙伴、家庭、社会环境等均有关，尤其与对药物的精神依赖关系更为密切。位置偏爱试验是评价药物精神依赖性的一种有效方法。由于丁丙诺啡脱毒后对阿片类药物精神依赖影响的实验研究文献报道较少，我们观察了丁丙诺啡对吗啡依赖大鼠戒断症状及位置偏爱效应的影响，以期为丁丙诺啡的临床应用提供参考。

    1  材料与方法

    1.1 大鼠吗啡依赖形成模型

    ♂Sprague－Dawlay(SD)大鼠(广州第一军医大学动物所提供)，体重220－250 g，无自然位置偏爱者，随机分配于实验组和对照组。所有大鼠按文献[1] 逐日递增原则，腹腔注射(ip)盐酸吗啡(东北第六制药厂生产，解放军总后勤部药材供应站提供)，每日3次，由5 mg·kg－1递增到90 mg·kg－1，连续给药12 d。于每次注射吗啡前或后3 h给予吗啡等体积的生理盐水(ip)。大鼠随机分配为先给吗啡或先给生理盐水组进行位置偏爱训练。大鼠饮水、进食自由。

    1.2 位置偏爱试验[2]

    设置一实验箱，其体积为60 cm×30 cm×30 cm，一面为透明玻璃，箱内中段有一块30 cm高的抽动隔板，将实验箱完全分成两个相同体积的小方箱。一侧小方箱除玻璃面板外，内侧各面均涂黑色，光滑底面。另一侧小方箱内面除玻璃面外均为白色，柔软毛毯底面。在进行位置偏爱训练时，大鼠注射吗啡后即随机关入固定一侧方箱，注射生理盐水时关入另一侧，历时均1h。位置偏爱试验时，试验箱隔板改为离底面高12 cm，上横一5 cm×2 cm的铁丝网中性平台，将大鼠置于平台上，让其可以自由进入试验箱两侧，观察15 min，记录其在吗啡侧的停留时间。建立条件反射前所有的大鼠均先经此项观察，了解基线水平，剔除对某侧有自然偏好者（>500 s）。分别于停用吗啡24 h，72 h，8 d进行位置偏爱试验。

    1.3 丁丙诺啡治疗及身体戒断症状评定[3]

    停用吗啡后，治疗组大鼠ip Bup(青海制药厂提供)，每日同样注射3次，递减顺序为0.9，0.9，0.75，0.6，0.45，0.30，0.15，0.15 mg·kg－1，8 d后停药。对照组给予同体积生理盐水(ip)。分别于停用吗啡24 h，72 h，8 d观察大鼠自然戒断症状，历时10 min。评分标准：10 min内湿狗样抖动、直立、齿颤的次数直接记录得分，并分别进行位置偏爱试验。

    2 结果

    吗啡依赖大鼠戒断后，丁丙诺啡递减治疗，可抑制部分戒断症状，但没有明显改变已形成的位置偏爱效应。结果见表1。

表1　吗啡依赖大鼠戒断症状及位置偏爱效应的变化

	体征		湿狗样抖动	直立	齿颤	位置偏爱 （s）
戎断	24h	对照组(n=15)	44.6±s3.5	9.9±s4.1	7.1±s3.2	659.7±s36.8
		治疗组(n=15)	3.9±s1.8	8.4±s3.6	5.3±s2.4*	647.1±s42.1
	70h	对照组(n=15)	11.5±s3.8	16.1±s4.1	13.2±s4.3	660.9±s41.7
		治疗组(n=15)	8.6±s2.6**	10.7±s5.4**	9.7±s4.5*	658.3±s46.2
	d8	对照组(n=14)	1.9±s2.7	6.2±s2.6	3.2±s1.7	675.4±s38.6
		治疗组(n=15)	1.5±s2.4	4.3±s2.1*	1.5±s1.2*	663.9±s34.4

注：*P<0.05，**P<0.01与对照组比较

    3 讨论

    随着停用吗啡时间的延长，大鼠的自然戒断症状逐渐减轻。应用丁丙诺啡递减替代治疗，抑制部分戒断症状，尤其是戒断27 h，即自然戒断症状最严重时，具有阿片类药物戒断特征的湿狗样抖动、齿颤、直立症状均明显低于对照组。在连续应用吗啡后，大鼠迅速形成条件反射，表现出对于用药相关的位置偏爱。位置偏爱持续时间长，并不随着戒断症状的减轻而减弱。这与人类阿片类依赖患者的心理依赖，即渴求用药行为相似。心理渴求是一种强烈的内心冲动，往往是受到与原来滥用行为有关的刺激后出现，许多成瘾者在这种强烈的渴求心理驱使下再次用药。有文献[4] 报道，丁丙诺啡可减少可卡因依赖患者对毒品的渴求。本文研究结果表明：丁丙诺啡可抑制吗啡依赖大鼠的部分戒断症状，但不能影响已形成的位置偏爱效应，推测丁丙诺啡在脱毒治疗期间没有明显减轻大鼠对吗啡的渴求。因此在丁丙诺啡的临床应用中加强心理干预，如行为治疗等对预防复吸非常重要.

    参考文献:

    1  纪家涛，王新华，由振东，等．吗啡依赖大鼠模型的建立．第二军医大学学报，1997，18(2)：81－82.

    2  Randall CK，Kraemer PJ，Bardo MT．Morphine－induced conditioned place preference in preweanling and adult rats．Pharmacol Biochem Behav，1998，60(1)：217－222.

    3  Fdez－Espe E，Cador M，Stinus L. Ethopharmacological analysis of naloxone－precipitated morphine withdrawal syndrome in rats:a newly－developed“etho－score”. Psychopharmacol Berl，1995，122(2)：122－130.

    4  Oliveto A，Kosten TR，Schottenfeld  R，et al．Desipramine, amantadine, or fluoxetine in buprenorphine－maintained cocaine users．J  Subst Abuse Treat，1995，12(6)： 423－428.