理想的镇痛药不但应具有范围广泛的镇痛谱，对急、慢性及多种疼痛均有较好的疗效，而且不应有依赖性和滥用倾向，且副作用小，不良反应少。中枢性镇痛药和非甾体类抗炎药作为两类主要的镇痛药，虽然镇痛效果良好，但其副作用却不容忽视。非甾体类抗炎药常诱发胃肠道溃疡、出血等不良反应，严重者甚至会危及病人的生命。有报道，非甾体类抗炎药的副作用发生率高达25%。而以阿片类镇痛药为代表的中枢性镇痛药，同样因为严重的副作用，如便秘、呼吸抑制，甚至出现药物滥用等不良反应而大大限制了该类药物在临床的有效应用。曲马多作为一种非典型的阿片类镇痛药，不公骒中度至重度的各种急、慢性疼痛有效，而且 副作用小，不良反应少，在临床20多年的使用中，其安全性和有效性得到了广泛的认可。我国于1992年开始批准生产使用曲马朵。临床应用表明曲马多镇痛作用优于多数非阿片类镇痛药，是卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则》中唯一用于治疗中度以上疼痛的非麻醉性镇痛药。

    1 曲马朵的镇痛作用机制

    盐酸曲马朵为4-苯基哌啶类可待因的类似物，是一种中枢性的镇痛药。结构与可待因相似，在曲马多进入临床后近30年的实践中，随着研究的深入和使用范围的推广，曲马多显示出不同于典型阿片类镇痛药的诸多特点。比如，曲马多对呼吸系统的影响小，而呼吸抑制却是典型的阿片类镇痛药常见的不良反应；再者，曲马多镇痛耐受的发生率很低，临床上很少出现滥用倾向。

    小鼠醋酸扭体试验，热板测痛，甩尾实验，以及大鼠腹腔注射空气所致的扭体等体内研究结果表明，口服曲马多具有剂量依赖性的抗伤害（镇痛）作用。这些实验包括了多种急性伤害性刺激，并涉及由不同的自主神经通路介导的疼痛反应。在这些实验中，曲马多的抗伤害作用与可待因相似，大约是吗啡的1/10。体外研究结果显示，曲马多对μ受体有中等强度的亲和力，而对κ和б受体的亲和力则更弱。曲马多对μ受体的亲和力是可待因的1/10。这种较弱的亲和力并不中以解释曲马多在临床和动物实验中表现出的镇痛强度。然而，另有研究资料表明，曲马多还可以促进5-HT释放，同时抑制NE和5-HT的再摄取。5-HT和NE与痛觉的抑制性下行传导通路有关。曲马多对5-HT和NE的作用具有特异性，但与丙米嗪相比，这种作用大约低两个数量级。因而单凭曲马多对阿片系统的中等亲和力以及其对单胺类递质的作用，似乎仍不足以解释曲马多的镇痛效率。因此有人将注意力集中到对O-去甲曲马多的研究。药代动力学研究表明，在人和动物体内，曲马多经过肝脏的生物转化，可形成多种代谢产物，MI是唯一有活性的代谢产物。在某些动物实验中，它的镇痛效率甚至强于曲马多原形的6倍。因此，MI有可能参与曲马朵的镇痛作用机制。但目前仍缺乏数据表明MI在人体是如何发挥镇痛作用的。甚至有研究表明曲马多在人体主要还是通过原形化合物来发挥镇痛作用。

    曲马多药理作用的主要特点在于它的“双重机制”，即曲马多不仅通过与阿片受体结合，激活阿片系统从而产生镇痛作用；同时，曲马多还对NE和5-HT两条下行痛觉抑制传导通路有影响。曲马多同时通过阿片和单胺类递质这两个既相互独立，又相互调节的系统产生镇痛作用的机制被称为“双重机制”。动物和临床实验结果均显示曲马多的抗伤害作用可以被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分翻转。这不仅表明了曲马多对阿片系统的作用，同时也证明曲马多除了通过阿片系统发挥镇痛作用外，其镇痛作用的产生还有赖于“非阿片”系统的参与。

    α2受体拮抗剂育亨宾和5-HT受体拮抗剂利坦色林对吗啡的镇痛作用没有影响，但却可以显著降低曲马多的镇痛作用，这一实验结果清楚地显示了NE和5-HT系统在曲马多镇痛中的作用。但曲马多对阿片和单胺两个系统的单独作用都不很强，而对单胺系统的作用，曲马多比丙米嗪要低大约两个数量级。因此两个系统作用的简单相加是不足以产生曲马多在临床和动物实验中所表现出的良好镇痛效果的。而要解释曲马多的镇痛作用还应深刻理解“双重机制”中，两个相对独立机制之间的相互关系，尤其是它们之间如何相互调节，相互影响，从而产生“1+1=2”的协同镇痛作用。遗憾的是，目前尚缺乏有关曲马多药理作用中系统间相互关系的研究。

    曲马多的“双重作用机制”与其旋光异构体的存在有关。其旋光异构体的作用机制互相补充，互相协同。在抗伤害过程中，曲马多的两种旋光异构体协同作用，其消旋化合物的镇痛效率要高于任何一种旋光异构体。而旋光异构体在副作用上却并不出现协同作用。

    2 曲马多的其他药理活性

    对曲马多的进一步研究表明，曲马多与典型的阿片类镇痛药还存在其他不同之处，比如，曾有大量研究显示吗啡及内源性阿片肽对机体的免疫功能具有抑制作用，但风马多低剂量（1mg.kg-1）即可提高白细胞介素-2的表达，在发挥抗伤害作用剂量下（2mg.kg-1）可提高NK细胞的活性，10mg.kg-1的曲马多可以明显刺激脾细胞的增殖。因而曲马多对于伴有免疫功能低下的疼痛病人是一种较为理想的选择。

    曲马多对5-HT再摄取的抑制作用与选择性5-HT再摄取抑制剂有相似之处。因此，对曲马多的抗抑郁作用进行了初步研究，研究发现曲马多在小鼠强迫游泳实验中表现出了抗抑郁作用，但这一作用主要是由NE系统介导的。

    近来，另有实验表明曲马多对多巴胺系统也有一定的作用。体外常驻体结合和DA转运体虽然没有亲和力，但曲马多可以通过其对阿片系统的作用间接提高中枢神经系统DA的浓度。在整体动物，微透析实验进一步证实，曲马多使DA在伏隔核（NAC）的释放增加。

    3 曲马多的临床药理学研究

    曲马多平均单剂量口服生物利用度为68%，多次服用后增加到90%-100%，明显高于吗啡（25%）、哌替啶（40%-60%）、和镇痛新。该药肌肉注射吸收完全，生物利用度为100%，直肠给药生物利用度为78%。健康受试者单次口服100mg曲马多，血浆药物浓度在96分后达到峰值（308ug.L-1）,肌肉注射45mim后达到峰值(193ug.L-1)。曲马多的组织亲和力较高，口服与静脉注射给药，表观分布容积可分别达到306L和203L，而与血浆蛋白结合率低，约为20%。

    在肝脏，曲马多通过两种主要的代谢途径被转化为N-和O-去甲基化合物。在已知的11种代谢产物中，仅MI具有药理活性。但是给予健康受试者单次剂量100mg的MI；未发现该种代稿产物具有镇痛作用。约在90%R的曲马多通过肾脏排泄，10%通过粪便排出。因此，对于有肝、肾功能损伤的患者，应慎用曲马多。

    曲马多与在临床广泛使用的其它药物几乎没有相互作用。

    曲马多对急、慢性疼痛均有较好的治疗作用。不同类型疼痛的缓解率为73%-93.5%，745的患者给药后20min内起效，平均镇痛维持时间为6.2h。目前在大量研究显示对于多种急性疼痛口服、肌肉注射或静脉给药均可产生较好的疗效。在缓解分娩疼痛中，曲马多也是较为理想的选择。另外，在大量资料表明，曲马多可成功用于治疗创伤和急症引起的重度腹痛亦有良好的镇痛作用。除上述急性疼痛外，曲马多也用于治疗肌肉骨骼疼痛和癌痛等慢性疼痛，疗效肯定。

    总之，大量的临床资料证实曲马多镇痛谱广，对急、慢性疼痛及其他各类疼痛均在较好的疗效。曲马多最严重的副作用为恶心、头晕、嗜睡、出汗、口干。曲马多不同于吗啡，在安全剂量范围，并不出现呼吸抑制等严重的不良反应。

    4 曲马多的耐受性、依赖性和滥用潜力

    目前全世界大约在5000万疼痛病人使用过曲马多。根据临床前药理学实验和临床经验，与吗啡相比曲马多极少引起耐受和身体依赖症状。与药物滥用倾向在关的欣快现象的发生率为0.08%。曲马多的成瘾和滥用也极少发生。动物实验表明大鼠慢性给药后并不出现戒断症状，猴子的戒断症状也很轻微。