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地芬诺酯与止咳药水
右美沙芬中毒(咳嗽药水)
2018-01-24 22:49:46 来自:急诊医学资讯 作者:日渐负二 点击量:
  右美沙芬(DXM)(d-3-甲基-N-甲基吗啡喃)是一种非处方(OTC)止咳药,常常被青少年和年轻成人转移作非法消遣性使用。尽管结构上与阿片受体激动剂可待因有关,但DXM过量在年龄较大儿童和青少年中表现为与氯胺酮和苯环利定(PCP)类似的独特的欣快、兴奋和分离性效应联合效果。DXM毒性作用具有剂量依赖性。神经行为学作用通常开始于摄入后30-60分钟,可以持续长达6小时。
  
  总结和推荐
  
  1.右美沙芬(DXM)(d-3-甲基-N-甲基吗啡喃)是一种非处方(OTC)止咳药,常常被青少年和年轻成人转移作非法消遣性使用。尽管结构上与阿片受体激动剂可待因有关,但DXM过量在年龄较大儿童和青少年中表现为与氯胺酮和苯环利定(PCP)类似的独特的欣快、兴奋和分离性效应联合效果。
  
  2.DXM毒性作用具有剂量依赖性。神经行为学作用通常开始于摄入后30-60分钟,可以持续长达6小时。
  
  3.青少年和成人右美沙芬(DXM)过量的突出临床表现包括神经行为学改变(如欣快感、幻觉、不恰当的笑、有分离特征的精神病性障碍、激越状态和昏迷)、心动过速、瞳孔扩大、出汗和“僵尸样”共济失调步态。
  
  4.DXM在单独过量应用时以及以常规日剂量不适当地与单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、利奈唑胺、哌替啶、曲马多及其他血清素能药物联用时,也可能会促发5-羟色胺综合征(神志改变、癫痫发作、自主神经不稳和肌张力过高)。
  
  5.DXM中毒时,可伴有来自于摄入常见非处方(OTC)咳嗽和感冒药中其他成分(如对乙酰氨基酚、抗组胺药和减充血剂)的额外毒性。
  
  6.DXM中毒的诊断基于临床表现的识别以及其他精神病性障碍急性原因的排除,尤其是排除低血糖和缺氧。
  
详细内容
  
  右美沙芬(dextromethorphan, DXM)是可待因合成类似物左啡诺的右旋异构体。DXM还包含邻环己烷的烷基化胺,这是一种在其他“分离性药物”中可见的化学结构。可用于以无镇静作用和成瘾性的止咳药销售。全球范围内有超过140种含有DXM的产品,包括:复方咳嗽糖浆(浓度为每5mL含DXM 5-40mg,常与抗组胺药、对乙酰氨基酚、愈创甘油醚和/或伪麻黄碱组合);缓释咳嗽糖浆混悬液;液体填注胶囊等。
  
  DXM毒性具有剂量依赖性。神经行为学作用通常在摄入后30-60分钟开始,可持续长达6小时。作用的不同阶段被滥用者称为“平台”,以下列出不同阶段以及与之相关的大概剂量范围:
  
  1.轻度刺激(第一“平台”):1.5mg/kg(成人剂量:100-200mg)
  
  2.欣快感和幻觉(第二“平台”):2.5-7.5mg/kg(成人剂量:200-400mg)
  
  3.精神游离“灵魂出窍”状态(第三“平台”):7.5-15mg/kg(成人剂量:300-600mg)
  
  4.无反应的完全游离状态(第四“平台”):15mg/kg(成人剂量:>600mg)
  
  如与单胺氧化酶抑制剂或其他血清素能药物(如5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、哌替啶、可卡因)同时摄入,即使是采用常规日剂量,DXM也可能导致危及生命的5-羟色胺综合征。
  
  DXM咳嗽和感冒药常含有对乙酰氨基酚、抗组胺药或伪麻黄碱,这些成分也具有明显中毒可能。
  
  在给予每日常规剂量情况下,DXM的活性代谢产物右啡烷与位于髓质的σ阿片样受体结合产生止咳作用。由于DXM的立体化学特性,DXM及其代谢产物并不与μ和δ阿片样受体结合,从而避免出现经典的阿片类物质毒性。右啡烷也能结合于5-羟基色氨酸-2受体而具有血清素能活性。
  
  过量使用DXM时,其活性代谢产物右啡烷抑制N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate, NMDA)受体。这一作用产生类似于氯胺酮和PCP的神经行为学作用,包括幻觉、“灵魂出窍”感及分离感。DXM还可抑制外周和中枢神经系统肾上腺素能神经递质再摄取,导致心动过速、高血压和出汗。
  
  DXM吸收良好,口服常规剂量后2.5小时血清浓度达峰值。分布容积估计在5-6.7L/kg。在肝脏通过细胞色素CYP2D6代谢为右啡烷(主要活性代谢产物)和3-甲氧吗啡喃。活性代谢产物右啡烷的血浆浓度在1.6小时达到峰值。治疗用途的母体化合物平均半衰期对于快速代谢个体大约是3小时,而对于慢代谢个体则是30小时。DXM及其代谢产物右啡烷和3-甲氧吗啡喃几乎只从肾脏排泄。
  
  DXM的神经行为学作用主要由其代谢产物右啡烷作用于NMDA受体引起。个体对DXM摄入的反应受到基因决定的CYP2D6酶活性的显着影响。约85%的美国人群具有高水平CYP2D6活性,预计在过量使用DXM后很快会有高水平右啡烷。抑制细胞色素CYP2D6的药物(如单胺氧化酶抑制剂、氟西汀、帕罗西汀及氟哌啶醇)可增加DXM水平,降低右啡烷水平,从而减弱相关的神经行为学作用。
  
  DXM滥用在青少年和年轻成人中最常见。常因神志改变而到急诊科就诊,也可因创伤(尤其是头部创伤)和强奸就诊。就诊于急诊科的青少年和年轻成人中高达14%的DXM过量是由于企图自杀。因此,对所有故意摄入DXM者均应直接寻问是否有自杀意图。如果存在自杀意念,在患者中毒恢复后应进一步行心理健康评估。
  
  急性DXM摄入过量可产生一些特征性的体格检查发现,具体根据摄入剂量而不同。神经行为学改变,包括欣快感、幻觉、不恰当的笑、有分离性特征的精神病性障碍、激越状态和昏迷;心动过速;瞳孔扩大;出汗(没有同时摄入抗胆碱能药的情况下);“僵尸样”共济失调步态。
  
  心动过速是DXM中毒的一致表现,因此如果患者不存在心动过速,则应当怀疑DXM中毒的诊断是否正确,除非患者在使用阻止心动过速发生的药物(如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛)。
  
  严重DXM中毒伴随的激越状态还可能导致高热、代谢性酸中毒并有横纹肌溶解的可能。当过量使用以及与单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、利奈唑胺、哌替啶、曲马多及其他血清素能药物合用时,DXM可能促发5-羟色胺综合征(神志改变、癫痫发作、自主神经不稳和/或肌张力过高)。有时也可见到眼球震颤,但这一发现也提示5-羟色胺综合征、乙醇中毒、抗癫痫药过量、氯胺酮中毒或PCP暴露。
  
  除了DXM,OTC咳嗽制剂常常还含有其他药物成分,如氯苯那敏或其他抗组胺药、对乙酰氨基酚或伪麻黄碱,它们的毒性可能使DXM中毒复杂化。同时摄入具有高度H1受体拮抗剂特性的抗组胺药(如氯苯那敏)可以引起抗胆碱能药中毒的表现,如心动过速、高血压、过热、潮红、皮肤干热、瞳孔反应迟钝及激越型谵妄。罕见情况下,也可能出现癫痫发作和横纹肌溶解。 α1肾上腺素受体激动剂减充血剂(如去氧肾上腺素或伪麻黄碱)通常可导致心动过速或反射性心动过缓伴高血压。严重中毒患者可能会出现头痛、激越状态以及高血压急症。咳嗽和感冒制剂常含有对乙酰氨基酚。尽管很少引起急性症状,但对乙酰氨基酚有导致严重迟发性肝毒性、肝衰竭和死亡的极大可能性。对于急诊医生而言,有必要获得所有严重DXM暴露患者的对乙酰氨基酚水平以发现这一威胁。因为DXM以结晶氢溴酸盐形式生产,偶尔可见表现为乏力、共济失调、头痛和记忆丧失的溴中毒,其在严重长期滥用DXM者中也已观察到。若血清实验室检查结果显示为负的阴离子间隙或者氯离子浓度升高,则应考虑溴中毒。
  
  长期使用DXM者常常描述耐受性进展迅速。反复使用DXM也可以出现中毒性精神病性障碍和认知功能减退。另外,易受影响的个体也会发生成瘾及渴求。这些患者中DXM的突然中断可能导致烦躁不安和强烈渴求。
  
  检查对乙酰氨基酚水平。对于所有DXM暴露的患者,包括无症状患者,均应检测血清对乙酰氨基酚水平,除非能够确定地排除同时摄入对乙酰氨基酚。对于企图通过摄入DXM自杀的患者,也应当检测血清对乙酰氨基酚浓度。应当在速释制剂单次急性过量后4-24小时测定对乙酰氨基酚血清浓度,并在改良的Rumack-Matthew列线图上标示,以确定是否需要N-乙酰半胱酸解毒治疗。
  
  DXM中毒的进一步实验室评估因临床发现不同而不同。在怀疑摄入其他毒性药物、创伤或性侵害的特定患者中,可能需要进行其他辅助检查。我们建议对于心理机能改变并怀疑DXM过量的患者进行下列检查:床旁血糖测定;动脉或静脉血气测定及持续脉搏血氧测定;测定血清电解质以评估是否存在电解质紊乱和计算阴离子间隙。负的阴离子间隙或者氯离子浓度增加提示应考虑溴中毒的可能;行血清尿素氮或肌酐测定,肾功能不全的患者药物过量后DXM及其代谢产物的清除可能延迟;肝酶测定以确定是否存在肝损伤并作为疑诊对乙酰氨基酚过量患者的基线值;对于有激越状态、癫痫发作或可能有5-羟色胺综合征的患者测定血清肌酸磷酸激酶水平以诊断横纹肌溶解;检测血清乙醇浓度;血浆水杨酸盐水平;行快速尿液毒理学测试筛查滥用的药物;对于月经初潮后女性行快速尿妊娠试验;心电图以评估是否存在药物诱导的心电功能障碍,尤其是钠通道阻滞(如宽QRS波群和/或明显的aVR导联R波)或长QTc。
  
  DXM常常是导致采用液相色谱法快速测定PCP出现假阳性结果的原因。DXM的定性与定量测定可以在专门的毒理参考实验室采用气相色谱或质谱分析等方法进行。然而,通常并不能及时获得检测结果,所以对患者处理没有帮助。因此,血液或其他体液中DXM的特异性测定通常只用于司法或其他非临床目的。
  
  DXM中毒是临床诊断。对于突然出现行为改变并伴幻觉、步态异常以及交感神经兴奋临床表现(瞳孔扩大、心动过速和出汗)的青少年、年轻成人和成人,急诊医生应当怀疑DXM摄入。婴儿和年幼儿童可能急性发生神志改变,从昏迷到易激惹都有可能。液相色谱法快速检测PCP假阳性也可能支持DXM中毒的临床诊断。DXM有定性及定量检测方法,但并不常用于诊断目的。
  
  评估疑似DXM中毒的患者时,有许多引起神经行为学改变伴精神病性特征的原因需要考虑。对于中毒患者,考虑低血糖和可能的创伤性脑损伤尤其重要。
  
  共济失调、眼球震颤、神志改变的毒理学原因包括乙醇(常与DXM共同摄入的物质)、氯胺酮、PCP、锂、苯妥英或卡马西平。这些物质过量后的临床表现可能非常相似。引起中毒的具体物质可以通过病史,血中乙醇、锂、苯妥英、卡马西平的水平,以及PCP的尿液快速测定来识别出。
  
  韦尼克-科萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)、除了DXM之外的其他药物导致的5-羟色胺综合征及戒断综合征(如乙醇戒断)的表现与DXM中毒明显重叠,但它们更常见于成人。获得酗酒史或其他血清素能药物摄入史对于辨识这些疾病至关重要。
  
  中毒治疗解救主要以对症处理为主。
[责任编辑]杜新忠
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