氯胺酮（Ketamine） 是一种临床上常用的麻醉药和镇痛药，近年来也被用于治疗抑郁症。但研究发现，如果使用不当（比如剂量过高、使用时间过长，尤其是在发育中的大脑中），它可能会对神经系统产生毒性，导致记忆力下降、注意力不集中等认知功能障碍。

 

　　基于此，2025年10月27日，四川大学华西基础医学与法医学院廖林川&川北医学院药学院梅雪研究团队在《Neuropharmacology》杂志发表了“Gut microbiota-mediated amino acid reprogramming in ketamine-induced neurotoxicity: A novel microbiota-amino acid-mitochondrial axis associated with cognitive deficits”揭示了氯胺酮诱导的神经毒性中肠道菌群介导的氨基酸重编程：一种与认知缺陷相关的新颖“菌群-氨基酸-线粒体”轴。

 

　　本研究通过对C57BL/6N小鼠进行慢性氯胺酮暴露以探究其对肠道菌群稳态及相关氨基酸代谢的影响。采用Y迷宫和新物体识别（NOR）实验评估认知功能缺陷；通过透射电子显微镜（TEM）观察海马超微结构变化并整合多组学分析方法，包括16S rRNA测序、非靶向与靶向血浆代谢组学以及Spearman相关性分析。氯胺酮暴露小鼠表现出显著的认知功能障碍：Y迷宫中自发交替行为受损。本研究揭示了“菌群-氨基酸-线粒体”轴是驱动氯胺酮诱导神经毒性的潜在机制，强调了肠道菌群相关的氨基酸重编程在该过程中的关键作用，为基于微生物组的干预策略提供了潜在靶点，以应对物质滥用相关的认知功能障碍。

 

　　作者采用Y迷宫实验和新物体识别实验（NOR）评估氯胺酮对小鼠认知功能和探索行为的影响。在Y迷宫实验中，各组小鼠的总入臂次数和原始交替次数没有差异，但氯胺酮处理组小鼠的自发交替百分比显著低于对照组。

 

　　在新物体识别实验（VisuTrack软件，上海欣软）中，获取阶段的探索行为在各组间无明显差异；然而，在测试阶段，对照组小鼠优先探索新物体，而氯胺酮处理组小鼠对新物体的偏好明显减弱，其辨别指数也显著低于对照组。

 

　　为了更深入地探究氯胺酮对小鼠神经系统的影响，作者采用透射电子显微镜（TEM）观察海马神经元的超微结构。TEM结果显示，与对照组中健康的线粒体相比，氯胺酮处理组神经元中的线粒体出现显著损伤。

 

　　氯胺酮组的线粒体严重受损，嵴结构不规则且呈碎片化，线粒体明显肿胀，结构完整性显著丧失，而对照组的线粒体则形态完好、结构清晰。此外，氯胺酮组细胞核内可见染色质聚集，形成不规则的高电子密度团块，进一步提示细胞处于应激和损伤状态。在定量分析方面，氯胺酮暴露显著降低了线粒体分支的平均长度和平均直径。总表面积和平均表面积在氯胺酮组呈下降趋势；每条线粒体的总分支长度和平均周长在两组间则无明显差异。

 

　　综合来看，氯胺酮组的线粒体表现为更短、更细，符合以分裂为主导的网络重塑或碎片化特征。

 

　　尽管D-氨基酸在体内含量较低，但研究发现它们在认知和记忆中扮演重要角色。为探究氯胺酮暴露如何影响氨基酸代谢及其与肠道菌群的关联，研究人员采用高灵敏度质谱技术（UHPLC-MRM-MS/MS）精准测定了小鼠血浆中71种L-/D-氨基酸的含量。

 

　　通过统计分析发现，氯胺酮组与对照组相比，51种氨基酸显著升高，20种明显降低。其中，L-胱磺酸大幅上升，而L-精氨酸、L-谷氨酰胺、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸和牛磺酸等则显著下降。

 

　　这些变化提示，上述氨基酸可能作为氯胺酮引起认知障碍的潜在生物标志物，为理解其神经毒性机制提供了新线索。

 

　　研究发现，氯胺酮暴露引起小鼠认知障碍的同时，伴随肠道菌群失调和血浆氨基酸谱显著改变。

 

　　多组学相关性分析显示，特定菌群（如Akkermansia、Parabacteroides）与D-缬氨酸、L-胱磺酸等氨基酸水平密切相关，而认知表现（如自发交替行为）与L-精氨酸、L-苏氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸呈正相关。整合分析进一步揭示，L-胱磺酸是连接肠道菌群结构与认知功能下降的核心分子，其水平升高与整体菌群变化高度相关且与多种菌科（如螺杆菌科、理研菌科）正相关。同时，有益菌Akkermansia丰度与认知指标正相关。

 

　　结果表明，氯胺酮诱导的认知损伤通过“肠-脑轴”介导，涉及菌群-氨基酸-神经功能的协同紊乱，凸显了调控肠-脑互作在防治认知障碍中的潜力。

 

 

　　本研究证实，慢性氯胺酮暴露会破坏肠道菌群结构并扰乱氨基酸代谢，且这种紊乱与线粒体损伤和认知功能障碍密切相关。研究结果揭示了一条“菌群–氨基酸–线粒体”轴，作为氯胺酮神经毒性的潜在机制。未来的研究若整合功能验证、药代动力学分析及菌群调控策略，将有助于确立因果关系，并为基于微生物组的精准干预疗法提供指导。