氯胺酮作为快速起效的抗抑郁药物，近年来在难治性抑郁症（TRD）治疗领域备受关注。2025 年，多项发表于《美国精神病学杂志》《自然・医学》《科学》《JAMA・精神病学》等顶级期刊的研究，从真实世界安全性、神经毒性边界、抗抑郁机制、联合治疗优化及临床效果争议等维度，为氯胺酮的临床应用与科研方向提供了关键依据，以下为核心研究汇总：

 

 

　　氯胺酮的安全性是临床推广的核心前提，2025 年两项发表于《美国精神病学杂志》（IF=14.7）的研究[1]，分别从真实世界数据与循证综述角度，厘清了其安全应用范围。

 

　　1. 艾司氯胺酮鼻喷剂的真实世界安全数据

 

　　一项基于艾司氯胺酮鼻喷剂上市后58 个月的数据，纳入58483 名 TRD 患者，系统评估其安全性。

 

　　结果显示，约51.4% 患者报告至少 1 项不良事件，其中解离（41.0%）、镇静（34.7%） 最为常见，血压升高发生率仅 0.9%；严重不良事件发生率＜0.1%，且随治疗推进呈下降趋势，比如解离发生率从首次治疗的 46.9% 降至早期维持期的 41.2%。该研究证实，艾司氯胺酮在真实世界中的安全性与临床试验及说明书一致，未发现新安全信号。

 

　　2. 氯胺酮神经毒性的循证边界

 

　　耶鲁大学医学院团队[2]通过整合临床前与人类研究数据，探讨氯胺酮神经毒性风险。临床前研究显示，重复或高剂量亚麻醉剂量氯胺酮会导致持续性兴奋性毒性神经元损伤及长期认知缺陷，而非频繁、低/中等剂量（＜1mg/kg） 则无明显组织学损伤；人类研究中，娱乐性高剂量氯胺酮使用者存在记忆与执行功能受损，但规范剂量的艾司氯胺酮长期临床试验（如SUSTAIN 系列研究，最长随访 48 周）显示，患者认知功能可维持甚至轻度改善。ELEKT-D研究（迄今最大氯胺酮对照试验，6 次静脉注射 0.5mg/kg）也发现，其认知效果与电休克疗法相当或更优。研究明确：氯胺酮神经毒性与剂量、使用频率相关，临床规范处方下风险可控，但需严格避免超推荐范围用药。

 

 

　　既往认为氯胺酮通过谷氨酸系统起效，2025 年两项研究则揭示了阿片系统、ERK 信号通路的关键作用，为长效靶点开发提供新思路。

 

　　1. 谷氨酸 - 阿片系统协同：抗抑郁效应的 “双引擎”

 

　　《自然・医学》（IF=50.1）发表了一项随机双盲交叉试验，纳入28 名重度抑郁症患者[3]，受试者分别接受“口服安慰剂 + 静脉氯胺酮”“口服阿片受体拮抗剂纳曲酮 + 静脉氯胺酮” 治疗（间隔 14-33 天），结合功能性磁共振波谱（¹H-fMRS）监测前扣带皮层（ACC）谷氨酸活性。

 

　　结果显示，安慰剂组氯胺酮使蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分平均下降 14.65 分，而纳曲酮组仅下降 10.50 分，纳曲酮显著削弱氯胺酮的抗抑郁效果；¹H-fMRS 监测发现，安慰剂组 ACC 区谷氨酸+谷氨酰胺与 N-乙酰天冬氨酸的比值（Glx/tNAA，谷氨酸活性标志物）在给药后15-25分钟达峰，纳曲酮组该效应被显著抑制。该研究首次在人类中证实，氯胺酮抗抑郁需谷氨酸与阿片系统协同，提示临床需避免急性治疗期联用阿片受体拮抗剂。

 

　　2. ERK 信号通路：延长抗抑郁效应的 “关键开关”

 

　　2025年5月，一项发表在《Science》（IF=47.7）的研究[4]，发现通过BCI（DUSP6 抑制剂）增强ERK（细胞外信号调节激酶）活性，可显著延长氯胺酮的抗抑郁效应。小鼠实验显示，氯胺酮单药治疗的抗抑郁效果在 2 周后消失，而 “BCI+氯胺酮” 联合治疗在 2 周、4 周仍维持显著效果，8 周后小鼠抑郁与焦虑行为仍显著低于单药组；慢性应激模型中，BCI 增强的 ERK 活性同样延长疗效。进一步研究证实，该效应依赖海马 CA1 区 TrkB 基因 —— 敲除 TrkB 后，联合治疗无法增强 ERK 活性或突触可塑性，也无抗抑郁反应。研究提示，DUSP6(双特异性磷酸酶6)可作为长效抗抑郁靶点，通过调节 ERK 信号通路，减少氯胺酮用药次数，降低潜在风险。

 

 

　　艾司氯胺酮常与SSRIs或SNRIs联用，2025年4月，一项发表在《JAMA・精神病学》(IF=17.1)发表回顾性研究，为方案选择提供真实世界证据[5]。

 

　　研究纳入55480 名 TRD 患者（艾司氯胺酮+SSRI 组与艾司氯胺酮+SNRI 组各 27740 人），随访5年，评估全因死亡、住院、抑郁复发、自杀企图等结局。

 

　　结果显示：组间对比发现，艾司氯胺酮+SNRI 组优势显著：全因死亡风险（5.3% vs 9.1%）、住院风险（0.1% vs 0.2%）、抑郁复发风险（14.8% vs 21.2%）均低于 SSRI 联合组；但 SSRI 联合组自杀企图率更低（0.3% vs 0.5%，RR=0.70）。Kaplan-Meier 生存分析显示，SNRI 联合组 5 年生存率（91.4%）高于 SSRI 组（86.9%，RR=1.68）。研究为 TRD 个体化治疗提供依据：高死亡/复发风险患者优先考虑 SNRI 联合方案，高自杀风险患者可倾向 SSRI 联合方案。

 

　　临床争议：连续氯胺酮输注的“效果质疑”
 

　　尽管氯胺酮在TRD 中应用广泛，但 2025 年10月，《JAMA・精神病学》(IF=17.1)最新发表的研究[6]，对氯胺酮作为住院患者辅助治疗的优势提出挑战。

 

　　该研究纳入65 名住院中重度抑郁症患者，按 1:1 随机接受 “8 次每周 2 次静脉氯胺酮（0.5mg/kg）” 或 “咪达唑仑（0.045mg/kg）” 辅助治疗，随访 6 个月，以 MADRS 评分变化为主要结局。

 

　　结果显示，治疗结束时，氯胺酮组与咪达唑仑组MADRS 调整均值差为-3.16，无统计学差异；自我报告抑郁量表（QIDS-SR-16）、认知功能（MoCA）、生活质量（EQ-5D-5L）等次要结局也无显著组间差异。研究提示，在住院常规治疗基础上，连续氯胺酮输注未展现优于活性安慰剂的优势。

 

 

　　[1]Sanacora G, Ahmed M, Brown B, et al. Am J Psychiatry. 2025 Oct 1;182(10):913-921.

 

　　[2]Li SW, Kumpf KT, Urrutia J, et al. Am J Psychiatry. 2025 Oct 1;182(10):903-912.

 

　　[3] Jelen L A, Lythgoe D J, Stone J M, et al. Nature Medicine, 2025: 1-9.

 

　　[4]Z. Zack Ma et al.Science388,646-655(2025).

 

　　[5]Del Casale A, Spirito S, Arena J F, et al. JAMA psychiatry, 2025.

 

　　[6]Jelovac A, McCaffrey C, Terao M, et al. JAMA Psychiatry. 2025 Oct 22..