在精神疾病治疗的长河中，我们始终在探寻更快速、更有效的疗法。传统的抗抑郁药往往需要数周才能显效，且对许多患者束手无策。然而，氯胺酮 (ketamine) 的出现，如同一道划破长夜的闪电，为深陷泥潭的难治性抑郁症 (Treatment-Resistant Depression, TRD) 患者带来了前所未有的希望。它究竟有何神奇之处？其背后的作用机制又是什么？今天，我们有幸深入阅读《自然-精神健康》(Nature Mental Health) 对塞浦路斯大学神经药理学助理教授、塞浦路斯神经科学学会主席 Panos Zanos 博士的专访 。Zanos博士的实验室长期致力于探索氯胺酮及其代谢物在治疗抑郁症、物质使用障碍等脑部疾病中的作用 。现在，就让我们跟随他的思绪，一同揭开氯胺酮的神秘面纱。

 

　　学者简介：Panos Zanos 博士

　　塞浦路斯大学心理学系神经药理学助理教授

　　转化神经药理学实验室主任

　　塞浦路斯神经科学学会主席

　　研究方向： 氯胺酮及其代谢物在治疗包括抑郁症和物质使用障碍在内的脑部病理学中的作用 。

 

 

　　Zanos博士： 研究氯胺酮的初衷，源于其在治疗难治性抑郁症 (TRD) 患者时表现出的独特能力，它能快速且持续地缓解症状 。TRD是一种传统抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)，通常需要数周才能起效，并且常常治疗失败的病理状态 。与传统药物相比，单次低剂量的氯胺酮便可在数小时内显著减轻抑郁症状，这为重度抑郁症患者提供了一种足以改变人生的治疗策略 。

 

　　有趣的是，其他同样能阻断谷氨酸能NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸) 受体的药物，却未能精准复制氯胺酮在患者身上的疗效 。因此，我的研究重点便集中于阐明氯胺酮抗抑郁效应背后的精妙机制 。我的研究聚焦于氯胺酮的一种生物活性代谢物——(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮 ((2R,6R)-hydroxynorketamine) 。它在临床前研究中显示出巨大潜力，并且由于在抗抑郁相关剂量下不会阻断NMDA受体，因此有望在提供治疗效益的同时，减少氯胺酮本身带来的副作用 。目前，(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮已从临床前研究进入临床试验阶段，其用于治疗TRD和神经病理性疼痛的2期临床试验正在进行中，而1期临床试验的结果已显示出该化合物在人体中具有极佳的耐受性 。

 

 

　　Zanos博士： 氯胺酮在治疗剂量下的安全性是得到公认的，例如，用于治疗抑郁症时通常静脉注射0.5 mg kg−1，用于麻醉目的时最高可达1−2 mg kg−1，这些剂量均在医疗监护下使用，其负面效应的阈值有明确的界定 。若使用得当，它对认知或大脑结构的负面影响微乎其微 。

 

　　然而，长期或高剂量使用，尤其是在非医疗或娱乐性目的下，可能导致神经毒性 (neurotoxicity)，并引发包括记忆障碍和执行功能下降在内的认知损伤 。尽管导致潜在损害的确切阈值因个体易感性、剂量和使用频率而异，但通常与远超治疗水平的长期滥用有关 。

 

 

　　Zanos博士： 动物模型，特别是啮齿类动物，在增进我们对抑郁症神经生物学机制的理解，以及评估潜在治疗药物方面，发挥了举足轻重的作用 。例如，这些模型帮助我们明确了抑郁症涉及的关键通路，包括神经递质系统（如谷氨酸、5-羟色胺或多巴胺）的失调、应激引起的神经生理学变化，以及神经可塑性的改变 。

 

　　尽管贡献卓著，但动物模型有其固有的局限性，它们无法完全复制人类脑部疾病复杂的病因，因为后者常常涉及遗传、环境和心理社会等多重因素的交织 。例如，啮齿类动物模型常依赖于基于应激的范式来诱导某些能够模拟人类抑郁症特定方面的“内表型” (endophenotypes)，例如快感缺乏 (anhedonia) 或行为绝望 (behavioral despair)，但却无法捕捉到认知与情感症状的全貌 。

 

　　为了更好地将临床前发现转化为临床应用，我认为有几个步骤至关重要 。首先，应建立更为精密的、融合了遗传与环境因素的动物模型 。其次，应始终将临床前发现与人类数据相结合，利用神经影像学（如fMRI和EEG）和生物标志物 (biomarkers) 等先进方法，来验证在动物身上识别出的机制 。最后，我们可以利用“组学” (omics) 的进展来识别可能对特定治疗产生反应的患者亚群，从而提升治疗干预的精准度 。

 

 

　　Zanos博士： 的确，由Polymnia Georgiou领导的这项研究表明，人类实验者的生理性别会影响小鼠的行为，这凸显了在实验中控制实验者性别变量以提高研究可重复性的重要性 。将这一发现应用于临床环境的想法非常引人入胜，但同时也充满挑战 。人类患者与医护人员的互动受到生物性别之外的多种因素影响，包括社会、文化和心理动态 。

 

　　尽管我们的研究表明，与性别相关的嗅觉线索会影响小鼠的应激和药理反应，但人类行为和医患同盟 (therapeutic alliance) 的复杂性使得我们难以将结论直接推广至人类 。例如，患者对临床医生性别的偏好可能会影响沟通、信任和治疗依从性，这在极其讲究和谐信赖关系的心理健康领域尤为重要 。我们的研究结果也提出了一个问题：临床医生的性别是否可能间接影响患者对氯胺酮等药物的反应 ？未来的研究或可探讨这一问题，但在研究中必须严格控制患者期望、文化规范等混杂变量 。

 

 

　　Zanos博士： 在塞浦路斯启动首个药物干预性临床试验 (EU CT号: 2025-520843-34-00) 是一项开创性的工作，也伴随着诸多挑战 。作为一个评估氯胺酮在逆转共病情感障碍和维持阿片类药物戒断方面有效性的2期、双盲、安慰剂对照试验，该项目必须在塞浦路斯的监管框架下审慎推进 。由于数据仍在收集中且双盲设计尚未揭晓，我们暂时还不能分享初步结果 。

 

　　阿片类药物使用障碍 (Opioid-use disorder, OUD) 是一个全球性的公共卫生问题，在塞浦路斯也不例外 。根据2016年的数据，在约85.5万人口中，估计有1200名高风险阿片类药物使用者 。因此，这项临床试验不仅直接响应了本地的迫切需求，也为全球对抗OUD的努力贡献了一份力量 。我们希望将氯胺酮或其代谢物进行“药物再利用” (Drug repurposing)，这或将为OUD患者同时节省宝贵的时间和生命 。

 

 

　　Zanos博士： 我很荣幸能成为CNS的创始成员和主席 。CNS旨在通过组织会议、工作坊和研讨会来促进知识共享，并为下一代神经科学家提供培训机会 。我们很高兴地看到，学界同仁和海内外学子踊跃参与，反映出在这个小国家里，人们对神经科学的兴趣与日俱增 。我们学会已被欧洲神经科学学会联盟 (Federation of European Neuroscience Societies) 接纳为正式成员 。在多元、包容和公平方面，CNS致力于为所有背景的人创造一个包容的环境，并努力为代表性不足的群体提供机会和支持 。

 

 

　　Zanos博士： 我对氯胺酮代谢物在解决TRD和物质使用障碍等脑部疾病方面的潜力感到非常乐观 。正如我之前提到的，相关化合物目前正处于评估其对TRD和神经病理性疼痛疗效的2期临床试验中 。

 

　　展望作为潜在精神疾病药物疗法的迷幻药领域，我预见在未来几年将有重大进展 。随着越来越多的证据证实氯胺酮（具有类似迷幻药的特性）对不同脑部疾病的疗效，我们可以期待更多的药物获得监管机构的批准，就像氯胺酮的对映异构体艾氯胺酮 (esketamine) 近期被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗TRD一样 。我相信，神经科学研究的进步，包括对迷幻药作用机制更深入的理解，将催生出更具靶向性的疗法 。这些努力终将重塑精神卫生的治疗格局，为全球数百万患者带来新的希望 。