氯胺酮
艾司氯胺酮：更少嗜睡，更多镇痛
原文地址：DOI:10.1213/ANE.0000000000006851
原文地址：DOI:10.1213/ANE.0000000000006851
2024-10-08 10:03:03
来自：金水麻谈
作者：俞立奇
阅读量：1
概述
消旋氯胺酮是2种对映异构体的1:1混合物，它们旋光向相反的方向：右旋艾司氯胺酮对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的亲和力大约是左旋阿氯胺酮的4倍，这可能解释了为什么艾司氯胺酮的镇痛和麻醉效力大约是消旋物的两倍。鉴于阿片类药物危机、消旋氯胺酮的滥用以及艾司氯胺酮被批准扩大使用，艾司氯胺酮引起了人们新的兴趣。我们评估了1980年至2022年间以英文发表的关于艾司氯胺酮的精神、心血管、脑和镇痛作用的麻醉文献。该综述表明，在临床等效的镇痛和麻醉剂量下，艾司氯胺酮和消旋氯胺酮并不“相同”：致幻作用似乎与NMDA受体阻断基本相关，艾司氯胺酮并非没有不必要的精神影响。然而，它可能涉及较少的胆碱能抑制。艾司氯胺酮在唤醒、觉醒和药物恢复期间的认知障碍较少，也不太明显。与消旋氯胺酮相比，该药物可以减少约50%的麻醉和镇痛剂量，同时具有更高的清除率和更短的恢复时间。与安慰剂相比，艾司氯胺酮显示出心血管稳定和神经保护作用，这可以在麻醉诱导、心脏手术以及脑损伤的镇痛和镇静中看到。尽管最近的一项荟萃分析报告称，在一项观察时间较短的研究中，艾司氯胺酮的镇痛效果有所改善，但其镇痛效果的证据并不一致。为了更好地确定艾司氯胺酮的地位，有必要在相同镇痛/麻醉剂量下与消旋体进行直接的头对头比较。
消旋氯胺酮是2种对映异构体的1:1混合物，它们旋光向相反的方向：右旋艾司氯胺酮对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的亲和力大约是左旋阿氯胺酮的4倍，这可能解释了为什么艾司氯胺酮的镇痛和麻醉效力大约是消旋物的两倍。鉴于阿片类药物危机、消旋氯胺酮的滥用以及艾司氯胺酮被批准扩大使用，艾司氯胺酮引起了人们新的兴趣。我们评估了1980年至2022年间以英文发表的关于艾司氯胺酮的精神、心血管、脑和镇痛作用的麻醉文献。该综述表明，在临床等效的镇痛和麻醉剂量下，艾司氯胺酮和消旋氯胺酮并不“相同”：致幻作用似乎与NMDA受体阻断基本相关，艾司氯胺酮并非没有不必要的精神影响。然而，它可能涉及较少的胆碱能抑制。艾司氯胺酮在唤醒、觉醒和药物恢复期间的认知障碍较少，也不太明显。与消旋氯胺酮相比，该药物可以减少约50%的麻醉和镇痛剂量，同时具有更高的清除率和更短的恢复时间。与安慰剂相比，艾司氯胺酮显示出心血管稳定和神经保护作用，这可以在麻醉诱导、心脏手术以及脑损伤的镇痛和镇静中看到。尽管最近的一项荟萃分析报告称，在一项观察时间较短的研究中，艾司氯胺酮的镇痛效果有所改善，但其镇痛效果的证据并不一致。为了更好地确定艾司氯胺酮的地位，有必要在相同镇痛/麻醉剂量下与消旋体进行直接的头对头比较。
引言
自美国首次合成以来，消旋氯胺酮已成为一种在全球范围内使用的静脉麻醉剂。它甚至被世界卫生组织列为麻醉的基本药物，因为它具有提供镇痛和麻醉而不引起心肺抑制的优点。然而，它的致幻效应是一个严重的问题。由于有望减少不良致幻影响，纯化的右旋异构体S（+）-或艾司氯胺酮于1997年在德国获得临床使用批准，然后在荷兰、奥地利和北欧国家获得批准。尤其是它们的镇痛功效，使消旋和艾司氯胺酮在21世纪初重新成为人们关注的焦点。目前，鉴于阿片类药物危机及其扩大临床用途的批准，艾司氯胺酮引起了人们的极大兴趣：在美国，艾司氯胺酮于2019年被美国食品和药物管理局（FDA）批准为速效抗抑郁药，在法国被批准为静脉麻醉剂和镇痛药。它也被批准在中国临床使用。
自美国首次合成以来，消旋氯胺酮已成为一种在全球范围内使用的静脉麻醉剂。它甚至被世界卫生组织列为麻醉的基本药物，因为它具有提供镇痛和麻醉而不引起心肺抑制的优点。然而，它的致幻效应是一个严重的问题。由于有望减少不良致幻影响，纯化的右旋异构体S（+）-或艾司氯胺酮于1997年在德国获得临床使用批准，然后在荷兰、奥地利和北欧国家获得批准。尤其是它们的镇痛功效，使消旋和艾司氯胺酮在21世纪初重新成为人们关注的焦点。目前，鉴于阿片类药物危机及其扩大临床用途的批准，艾司氯胺酮引起了人们的极大兴趣：在美国，艾司氯胺酮于2019年被美国食品和药物管理局（FDA）批准为速效抗抑郁药，在法国被批准为静脉麻醉剂和镇痛药。它也被批准在中国临床使用。
这项工作旨在根据最新的出版物，增加我们对外消旋和艾司氯胺酮之间差异的理解，以获得安全和最佳的患者治疗。本综述将首先研究在不良心理影响方面，艾司氯胺酮是否比外消旋更可取。作为一种解释方法，将讨论与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和神经递质乙酰胆碱的相互作用。这两个信号系统都已成为麻醉和镇痛中复杂、动态神经生物学的决定性组成部分，这些神经生物学是唤醒、运动协调、记忆、伤害感受、逻辑功能等的基础。然后将回顾艾司氯胺酮与其甾体异构体阿氯胺酮的药理作用，重点是损伤后的心脏和神经元。如果数据可用，将与外消旋体进行比较。由于疼痛治疗中不良精神影响较小是非常可取的，因此最终将分析艾司氯胺酮的镇痛效用。
方法
鉴于最近氯胺酮的数据量，我们描述了我们选择的文献：PubMed数据库(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)搜索1970年至2022年的作品，输入关键词“esketamine”或“S-氯胺酮”和“NOTdepression”。只考虑英文或英文摘要的文章。然后，将“esketamine”与“对映异构体”、“异构体”和“消旋体”进行交叉引用，“药理学”、“药代动力学”、“致幻药物”、“麻醉”、“术后疼痛”和“慢性疼痛”。还包括所选文章的其他参考文献。
鉴于最近氯胺酮的数据量，我们描述了我们选择的文献：PubMed数据库(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)搜索1970年至2022年的作品，输入关键词“esketamine”或“S-氯胺酮”和“NOTdepression”。只考虑英文或英文摘要的文章。然后，将“esketamine”与“对映异构体”、“异构体”和“消旋体”进行交叉引用，“药理学”、“药代动力学”、“致幻药物”、“麻醉”、“术后疼痛”和“慢性疼痛”。还包括所选文章的其他参考文献。
在这项工作中，“亚麻醉剂量艾司氯胺酮”是指剂量≤0.5mg/kg，“低”至≤0.2mg/kg体重。“不良致幻影响”一词涵盖了所有不必要的认知影响：与精神分裂症的症状相比，迷幻/致幻效应，包括扭曲的身体、环境、感官和时间感知、环境脱节的感觉、生动的幻觉、幻觉、“噩梦”、“恐怖之旅”和迟钝的情感。“不想要的神经认知或精神障碍”是指警觉性降低，包括嗜睡、定向障碍以及认知和逻辑能力下降。
结果
将“esketamine”和“S-氯胺酮”与“NOTDEPRESSION”结合起来检索了654篇出版物。排除了关于精神疾病（包括自杀、抑郁、创伤后应激、焦虑、强迫性疾病）、非主题背景（丙泊酚注射痛的预防、牙科或兽医学中的氯胺酮、与其他药物分子的比较、在监测镇静中的使用而不比较异构体）和仅限于剂量测试的儿科研究的文章。总共选取了351篇文章（参见补充数字内容、补充材料、补充文档），http://links.lww.com/AA/E673).由于冗余、比较不充分或方法学的不确定性，如盲法不清楚，最终纳入了133篇出版物。
将“esketamine”和“S-氯胺酮”与“NOTDEPRESSION”结合起来检索了654篇出版物。排除了关于精神疾病（包括自杀、抑郁、创伤后应激、焦虑、强迫性疾病）、非主题背景（丙泊酚注射痛的预防、牙科或兽医学中的氯胺酮、与其他药物分子的比较、在监测镇静中的使用而不比较异构体）和仅限于剂量测试的儿科研究的文章。总共选取了351篇文章（参见补充数字内容、补充材料、补充文档），http://links.lww.com/AA/E673).由于冗余、比较不充分或方法学的不确定性，如盲法不清楚，最终纳入了133篇出版物。
背景：半剂量消旋氯胺酮使用Esketamine的命名原则和理由右旋异构体的“S”伪悖论。“S”代表拉丁语单词sinister，即“左”，有时艾司氯胺酮被错误地认为是左旋的。分子2-（邻氯苯基）-2-甲氨基环己酮=氯胺酮在碳原子数2处含有手性中心。这导致了两种不可叠加但相互镜像的双胞胎形式。在溶液中，对映异构体使偏振光向相反方向偏转：Esketamine顺时针向右偏转=右旋。因此注意到（+）。第二个空间系统是指氯胺酮从参考位置的结构。与立体碳结合的自由基按原子数递减排列。当按顺时针方向从最高到最低计算这些数字时，对映异构体被归类为“R”，来自拉丁语“rectus”，相反，它被命名为“S”，来自“sinister：左”。这对esketamine有效。因此，esketamine显示出一种sinister的空间构象（S），但会将光线向右偏转（+）。因此，它被称为S（+）-氯胺酮。
艾司氯胺酮的效力是消旋氯胺酮的两倍。
多种系统，包括胆碱能、阿片类、超极化激活的环核苷酸调节的1型（HCN1）受体、单胺类、钠和Ca2+通道，已成为氯胺酮在神经网络中的相关分子靶点。然而，非竞争性NMDA受体拮抗作用仍被认为是氯胺酮机制的关键因素，其似乎主要负责麻醉和镇痛作用。氯胺酮的许多效应是剂量和浓度依赖性的，并与人类NMDA受体分布区域的结合有关。
氯胺酮及其异构体的不同麻醉和镇痛效力似乎与它们对NMDA受体通道内苯环乙哌定（PCP）结合位点的亲和力成正比。亲和力是指一种药物从脑匀浆中的结合位点置换特定NMDA拮抗剂地佐环平（MK-801）的强度。对于NMDA受体内的PCP位点，艾司氯胺酮的亲和力大约是阿氯胺酮的四倍（图2）。事实证明，它作为镇痛剂和麻醉剂的效力大约是阿氯胺酮的4倍，是外消旋氯胺酮的两倍。
在大鼠麻醉中，与阿氯胺酮相比，艾司氯胺酮引起大脑中标记葡萄糖代谢的弥漫性降低，阿氯胺酮没有这种效果。在动物麻醉后恢复中，与剂量和行为效应的关系被解释为优先由NMDA受体拮抗引起。在健康志愿者中，White等人报告称，阿氯胺酮降低脑电图/脑电图（EEG）中位频率的幅度远小于艾司氯胺酮。在口腔颌面部手术后的急性疼痛中，氯胺酮血浆浓度和术后疼痛减轻密切相关：外消旋体需要浓度的两倍和阿氯胺酮需要浓度的4倍以上才能达到与艾司氯胺酮相同水平的镇痛。在达到最大效果时，每种氯胺酮的血清浓度被解释为接近其NMDA受体占有率的近似值。一项针对健康志愿者的双盲、交叉、三方安慰剂对照研究应用了客观的疼痛测量工具。当外消旋体血浆浓度为350ng/mL时，艾司氯胺酮在抑制疼痛的时间和空间累积方面的效力大约是外消旋体的两倍，为180ng/mL。在使用艾司氯胺酮后反应时间延长较少。
艾司氯胺酮的精神活性作用、心血管作用和脑损伤后的神经保护
在麻醉逆转、药物给药后出现和清醒患者中，使用氯胺酮管理不良心理反应具有特别的临床意义。在麻醉过程中，同时使用γ-氨基丁酸（GABA）催眠药很容易抵消不必要的影响。然而，在接受氯胺酮疼痛治疗的清醒患者中，没有精神病的经历不会提高依从性，如果无法控制，可能会变得非常不愉快。在急性疼痛中，即使是单次5mg外消旋体推注也会引起严重的致幻剂作用，在慢性肢体缺血中，在5分钟内输注0.5mg/kg外消旋氯胺酮会产生几乎无法忍受的致幻症状。尽管艾司氯胺酮引起的意识状态改变尚未完全清楚，但其作为“解离性镇痛/麻醉”的急性作用是严格剂量依赖性的，可以描述如下：较低和亚麻醉剂量与镇痛、抗抑郁和无可否认的迷幻作用和“断开”意识有关，与镇静和“意识丧失”有关的剂量越来越高。然而，低剂量艾司氯胺酮后的不良反应是轻微和短暂的。表1提供了一些关于艾司氯胺酮剂量的指导。
在麻醉逆转、药物给药后出现和清醒患者中，使用氯胺酮管理不良心理反应具有特别的临床意义。在麻醉过程中，同时使用γ-氨基丁酸（GABA）催眠药很容易抵消不必要的影响。然而，在接受氯胺酮疼痛治疗的清醒患者中，没有精神病的经历不会提高依从性，如果无法控制，可能会变得非常不愉快。在急性疼痛中，即使是单次5mg外消旋体推注也会引起严重的致幻剂作用，在慢性肢体缺血中，在5分钟内输注0.5mg/kg外消旋氯胺酮会产生几乎无法忍受的致幻症状。尽管艾司氯胺酮引起的意识状态改变尚未完全清楚，但其作为“解离性镇痛/麻醉”的急性作用是严格剂量依赖性的，可以描述如下：较低和亚麻醉剂量与镇痛、抗抑郁和无可否认的迷幻作用和“断开”意识有关，与镇静和“意识丧失”有关的剂量越来越高。然而，低剂量艾司氯胺酮后的不良反应是轻微和短暂的。表1提供了一些关于艾司氯胺酮剂量的指导。
从艾司氯胺酮的麻醉和亚麻醉（抗伤害性）剂量中恢复是不同的
在大鼠中，艾司氯胺酮诱导催眠的难度是阿氯胺酮的两倍，并且引起的运动刺激较少。这被解释为觉醒过程中令人不安的心理影响减少的结果。在小鼠中，与等催眠剂量的外消旋体相比，艾司氯胺酮在恢复方面产生的精神作用更少。大多数人体研究将艾司氯胺酮与外消旋体的一半剂量进行了比较（表2）：在手术患者中，White等人观察到，在单独使用和不进行预给药的短期麻醉情况下，艾司氯胺酮的麻醉和镇痛效果是阿氯胺酮的3.4倍。在恢复室中，用艾司氯胺酮麻醉的患者更安静、更配合。“梦”的发生率是相同的（84%），但它们的质量不太容易让人不愉快。阿氯胺酮组的患者更激动、好斗，容易头晕、产生幻觉和奇怪的绊倒。另一项对40名患者进行随机分组的研究发现，与外消旋物相比，使用艾司氯胺酮明显改善了康复体验。总之，在等效药物比较中，观察到的艾司氯胺酮后的不良神经认知效应持续时间较短，不太明显。在许多研究中，它们的质量也被描述为比外消旋氯胺酮“不那么令人不快”。根据我们对健康志愿者和清醒（大脑健康）患者的经验，在两种亚麻醉剂量异构体后，患者的基本情绪都会“增强”。
在大鼠中，艾司氯胺酮诱导催眠的难度是阿氯胺酮的两倍，并且引起的运动刺激较少。这被解释为觉醒过程中令人不安的心理影响减少的结果。在小鼠中，与等催眠剂量的外消旋体相比，艾司氯胺酮在恢复方面产生的精神作用更少。大多数人体研究将艾司氯胺酮与外消旋体的一半剂量进行了比较（表2）：在手术患者中，White等人观察到，在单独使用和不进行预给药的短期麻醉情况下，艾司氯胺酮的麻醉和镇痛效果是阿氯胺酮的3.4倍。在恢复室中，用艾司氯胺酮麻醉的患者更安静、更配合。“梦”的发生率是相同的（84%），但它们的质量不太容易让人不愉快。阿氯胺酮组的患者更激动、好斗，容易头晕、产生幻觉和奇怪的绊倒。另一项对40名患者进行随机分组的研究发现，与外消旋物相比，使用艾司氯胺酮明显改善了康复体验。总之，在等效药物比较中，观察到的艾司氯胺酮后的不良神经认知效应持续时间较短，不太明显。在许多研究中，它们的质量也被描述为比外消旋氯胺酮“不那么令人不快”。根据我们对健康志愿者和清醒（大脑健康）患者的经验，在两种亚麻醉剂量异构体后，患者的基本情绪都会“增强”。
矛盾的是，关于氯胺酮类精神病或致幻状态的主要假设被归因于NMDA受体抑制。因此，艾司氯胺酮更有可能引发这些症状。事实上，一项针对小鼠的研究发现，以与阿氯胺酮相同的剂量给予艾司氯胺酮会导致更多的行为障碍。在人类受试者中，正电子发射断层扫描数据表明，艾司氯胺酮确实是主要的精神活性异构体。它产生了与丘脑、额顶叶、感觉运动和扣带皮层的激活平行的致幻作用。在不可直接比较的等摩尔剂量下，阿氯胺酮诱导的舒张作用降低，颞内侧和左岛叶活化减少。在健康志愿者中，将血浆浓度为300ng/mL（镇静剂、镇痛剂范围）的微量氯胺酮的效果与159ng/mL的艾司氯胺酮的效果进行了比较。与外消旋体相比，艾司氯胺酮没有减轻精神病理症状，但它对神经认知能力的负面影响越来越小。
如何调和所有相互矛盾的发现的问题尚未得到解决，但艾司氯胺酮同时引起较少精神困扰并产生迷幻效果的事实可以讨论如下：首先，对精神现象的观察可能会因对氯胺酮引起的不良精神影响的混淆和/或缺乏明确定义而蒙上阴影。此外，神经认知障碍不仅可能由氯胺酮引起，还可能由其他（相互作用的）药物、疾病和环境引起。
其次，迷幻问题可能会随着氯胺酮的“不当”使用而产生。它们通常发生在清醒的患者身上，没有结合给药方法，尤其是在“太大”剂量和/或高血浆浓度的情况下。但自20世纪70年代以来，麻醉医生们已经学会了如何“驯服”氯胺酮，并通过仔细的药物滴定和同时使用GABA激动剂来预防和减少不良的精神影响。
第三，外消旋体的真正困难似乎在于在药物水平下降的“恢复阶段”出现认知障碍：虽然一项使用催眠剂量外消旋体和半剂量艾司氯胺酮的脑电图研究显示，脑电图恢复没有差异，但同样的设置表明，在志愿者中使用艾司氯胺酮的神经心理测试中，恢复速度更快。Pfenninger等人观察到，在清醒的志愿者中，静脉注射亚麻醉剂量0.25mg/kg的等效镇痛药艾司氯胺酮、0.5mg/kg的外消旋物或1.0mg/kg的阿氯胺酮后，嗜睡和注意力受损减少，但艾氯胺酮与外消旋物后的自我感知没有差异。与外消旋和阿氯胺酮相比，使用艾司氯胺酮后运动协调、记忆和智力的下降幅度较小。
第四，迷幻效应和认知障碍之间的对比必须从系统神经生物学的角度来解释：虽然精神愉悦效应主要可能与NMDA受体机制和随后的下游级联有关，但进一步的梦境般体验、低唤醒状态或意识改变也可能是由于与阿片类或单胺类系统等其他途径的立体特异性相互作用造成的。例如，0.5mg/kg的艾司氯胺酮降低了猴子纹状体中多巴胺D2/3受体的结合，而0.5mg/kg的阿氯胺酮则没有。阿氯胺酮对西格玛受体的亲和力比艾司氯胺酮更强，这也可能是不必要的心理影响的基础。
然而，关键点之一似乎是氯胺酮与中枢胆碱能系统的相互作用。胆碱能传递的缺陷显然会导致意识障碍。胆碱能突触约占大脑兴奋性的三分之一，中枢胆碱能抑制的最终表现是所谓的“中枢抗胆碱能综合征”：患者在麻醉后仍无意识，但可以用毒扁豆碱唤醒。乙酰胆碱酯酶抑制剂穿过血脑屏障，最终增加尼古丁和毒蕈碱受体的刺激。在豚鼠回肠试验中，氯胺酮对映体均抑制毒蕈碱受体。在大鼠中，毒扁豆碱缩短了氯胺酮麻醉的出现阶段，而不改变镇痛作用。在接受催眠剂量消旋氯胺酮的健康志愿者中，也证明了类似的毒扁豆碱作用。实验上，氯胺酮异构体对中枢烟碱或毒蕈碱胆碱能受体的影响没有差异。在非洲爪蟾卵母细胞中，消旋氯胺酮阻断的大鼠毒蕈碱受体是异构体的两倍。尽管对基础神经科学研究结果的可阐述性存在所有疑问，但神经药理学模型可以在没有混杂因素的情况下揭示机制。因此，直观地说，使用双倍于艾司氯胺酮剂量的消旋氯胺酮在抑制毒蕈碱突触方面的效力大约是其4倍。这可能有助于解释艾司氯胺酮降低觉醒的效果较小。
第五，立体选择性药代动力学/动力学（PK/PD）特性可能是S+异构体出现时间较短的原因。这两种异构体都经历了广泛的细胞色素（CYP）基因型相关代谢，并具有多种活性代谢物。在人肝微粒体中，艾司氯胺酮的去甲基化速度比阿氯胺酮快20%，比消旋体快10%，这可能与艾司氯胺酮对CYP3A4系统的更高亲和力有关。不出所料，氯胺酮易受药物相互作用的影响，在不同的患者群体中，清除率各不相同。例如，强效的CYP2B6肝抑制剂噻氯匹定（用于降低血栓性卒中的风险）将艾司氯胺酮的暴露量增加了2倍以上。总的来说，人体研究中的PK/PD模型在结构和复杂性上存在很大差异，但始终报告阿氯胺酮的清除率比艾司氯胺酮低11%至36%。此外，阿氯胺酮减缓了消旋混合物中艾司氯胺酮的清除。我们发现消旋体中亚麻醉剂量氯胺酮异构体存在激动剂/部分激动剂相互作用。正如预期的那样，专注于麻醉/镇静后觉醒的临床研究报告称，与消旋氯胺酮相比，使用艾司氯胺酮后的时间更短。
艾司氯胺酮对损伤后循环和脑的影响不同
尽管氯胺酮异构体在临床上得到了广泛的应用，但尚不清楚氯胺酮异构体的不同相互作用是否是心血管系统和受损大脑治疗益处的核心。
尽管氯胺酮异构体在临床上得到了广泛的应用，但尚不清楚氯胺酮异构体的不同相互作用是否是心血管系统和受损大脑治疗益处的核心。
心血管作用
消旋氯胺酮、阿氯胺酮和氯胺酮对血压（BP）的影响几乎相同，但艾司氯胺酮的心血管特征似乎更有利。氯胺酮通过刺激交感神经和抑制再摄取来增加循环儿茶酚胺，从而增加心率（HR）和血压。一项针对健康受试者的研究比较了艾司氯胺酮与消旋物剂量增加的效果，得出的结论是，心输出量的增加主要取决于艾司氯胺酮。在其他试验中，这两种异构体都引起了类似的交感神经激活，血压、心率和循环儿茶酚胺的上升幅度相当。当然，苯二氮卓类或丙泊酚可以平衡拟交感神经刺激。消旋氯胺酮诱导离体人心房肌中度负性肌力。这可能是由于阻断心脏钠、Ca2+和NMDA通道造成的。在脓毒症大鼠心脏模型中，艾司氯胺酮没有产生负性肌力作用。与阿氯胺酮相反，对人类心肌的体外研究也表明艾司氯胺酮（73μM/L）具有正性肌力作用。然而，在超治疗浓度（730μM/L）下，这两种异构体都具有负性肌力作用。在离体豚鼠心脏中，25μM/L的艾司氯胺酮没有负性肌力效应，在50μM/L下的肌力作用比阿氯胺酮小。儿茶酚胺耗竭和β受体阻断后，艾司氯胺酮对心肌的作用消失，这意味着交感神经系统受到了影响。
消旋氯胺酮、阿氯胺酮和氯胺酮对血压（BP）的影响几乎相同，但艾司氯胺酮的心血管特征似乎更有利。氯胺酮通过刺激交感神经和抑制再摄取来增加循环儿茶酚胺，从而增加心率（HR）和血压。一项针对健康受试者的研究比较了艾司氯胺酮与消旋物剂量增加的效果，得出的结论是，心输出量的增加主要取决于艾司氯胺酮。在其他试验中，这两种异构体都引起了类似的交感神经激活，血压、心率和循环儿茶酚胺的上升幅度相当。当然，苯二氮卓类或丙泊酚可以平衡拟交感神经刺激。消旋氯胺酮诱导离体人心房肌中度负性肌力。这可能是由于阻断心脏钠、Ca2+和NMDA通道造成的。在脓毒症大鼠心脏模型中，艾司氯胺酮没有产生负性肌力作用。与阿氯胺酮相反，对人类心肌的体外研究也表明艾司氯胺酮（73μM/L）具有正性肌力作用。然而，在超治疗浓度（730μM/L）下，这两种异构体都具有负性肌力作用。在离体豚鼠心脏中，25μM/L的艾司氯胺酮没有负性肌力效应，在50μM/L下的肌力作用比阿氯胺酮小。儿茶酚胺耗竭和β受体阻断后，艾司氯胺酮对心肌的作用消失，这意味着交感神经系统受到了影响。
在组织缺血的情况下，缺氧或酸中毒激活的三磷酸腺苷（ATP）敏感钾通道可促进血管舒张。在大鼠主动脉环中，消旋体而非艾司氯胺酮抑制了这种激动剂诱导的通道介导的舒张作用。在猪的孤立冠状动脉模型中，艾司氯胺酮比阿氯胺酮引起更多的血管舒张。氯胺酮还阻断了交感神经系统人类神经节样细胞中的烟碱受体，艾司氯胺酮的效力是阿氯胺酮的4到5倍。在研究兔心脏缺血心肌时，消旋体阻断了缺血预处理，而艾司氯胺酮则没有（表4）。
从临床角度来看，如果注射缓慢和生理容量状态良好，艾司氯胺酮可能会预防不必要的低血压发作。这可能有利于麻醉诱导，例如对于老年人、剖宫产或脑外伤患者。在冠状动脉旁路移植术（CABG）期间，没有发现艾司氯胺酮和消旋体之间的主要血流动力学差异。与舒芬太尼相比，与丙泊酚联合使用时，艾司氯胺酮不会增加肌钙蛋白T的释放。总之，艾司氯胺酮对心肌的影响似乎是有益的。然而，没有长期结果数据，例如冠状动脉旁路移植术患者的数据。
脑损伤的神经元效应
在患者脑损伤后，消旋和艾司氯胺酮可诱导神经保护作用。当用于镇静和镇痛时，两者都抑制了头部创伤或其他严重脑血管损伤（如蛛网膜下腔出血）后的扩散性去极化（SD）。消旋体和艾司氯胺酮也用于治疗难治性癫痫持续状态。然而，据报道，只有艾司氯胺酮在相对较高的临床使用剂量（~4mg/kg/h）下有益地调节了多脑回型猪脑对SD的脑血流动力学反应。艾司氯胺酮在长时间给药超过18小时后没有失去抑制作用。
在患者脑损伤后，消旋和艾司氯胺酮可诱导神经保护作用。当用于镇静和镇痛时，两者都抑制了头部创伤或其他严重脑血管损伤（如蛛网膜下腔出血）后的扩散性去极化（SD）。消旋体和艾司氯胺酮也用于治疗难治性癫痫持续状态。然而，据报道，只有艾司氯胺酮在相对较高的临床使用剂量（~4mg/kg/h）下有益地调节了多脑回型猪脑对SD的脑血流动力学反应。艾司氯胺酮在长时间给药超过18小时后没有失去抑制作用。
在控制通气下的颅内损害的患者中，消旋氯胺酮和艾司氯胺酮并不是禁忌的。在控制通气的情况下，在具有占位性损伤和颅内压升高（ICP）的猪模型中，以弹丸式给药形式使用消旋氯胺酮可以降低ICP，而两种异构体都没有效果。在健康志愿者中，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮使脑血流量增加了14%，麻醉剂量增加了36%，而不增加脑氧代谢率。与最低肺泡浓度（MAC）七氟烷相反，麻醉剂量的艾司氯胺酮（2mg/kg推注，然后2.5mg/kg/h输注）在经颅多普勒超声评估的患者中维持了脑血流自动调节。
在全脑缺血的切片模型中，只有高剂量的艾氯胺酮（100μM/L）保护了皮质。与损伤后使用消旋体相比，它在预防大鼠海马神经元死亡方面更有效，而阿氯胺酮没有神经保护作用。大剂量的艾司氯胺酮在不完全性大鼠脑缺血中诱导了神经保护作用，但小剂量的艾司氯胺酮则没有。此外，只有艾司氯胺酮在体外诱导受损海马神经元的神经再生。在小鼠中，它改善了卒中后小胶质细胞的活化，减少了缺血性心脏的炎症信号，降低了损伤后的焦虑。综上所述，在临床前研究中，艾司氯胺酮在较高剂量范围内发挥神经保护作用，据我们所知，只有艾司氯胺酮在给药前诱导了受损神经元的再生促进作用。然而，必须指出的是，注射1次氯胺酮或剂量不足不会对原发性损伤后有时很长一段时间内发生的重复和/或持续的继发性损伤产生影响。氯胺酮使用的治疗目标必须是适当的受体/通路阻断，以防止在具有兴奋毒性等可能有害的时期出现伤害性的过度刺激，同时保留不可或缺的生理功能。为了在脆弱、受伤的大脑中取得治疗成功，在不断变化的损伤后状况中找到这种平衡是决定性的。到目前为止，还缺乏研究氯胺酮对脑损伤患者长期疗效的试验。
氯胺酮及其异构体的其他临床意义差异
研究数据很少，但氯胺酮与其异构体之间存在更多的临床差异。例如，在实验性支气管收缩中，这两种异构体都发挥了几乎相同的解痉作用，但阿氯胺酮是乙酰胆碱诱导的气道平滑肌收缩的一种更有效的松弛剂。这与临床经验一致，表明消旋氯胺酮在对抗支气管收缩和严重哮喘发作方面比艾司氯胺酮更有效。
研究数据很少，但氯胺酮与其异构体之间存在更多的临床差异。例如，在实验性支气管收缩中，这两种异构体都发挥了几乎相同的解痉作用，但阿氯胺酮是乙酰胆碱诱导的气道平滑肌收缩的一种更有效的松弛剂。这与临床经验一致，表明消旋氯胺酮在对抗支气管收缩和严重哮喘发作方面比艾司氯胺酮更有效。
艾司氯胺酮治疗术后和慢性疼痛的镇痛效用
由于艾司氯胺酮对精神的不良影响较小，因此评估其在疼痛治疗中的效用是下一个合乎逻辑的步骤。Brinck等人在2018年发表的一项荟萃分析包括130项关于围手术期静脉注射氯胺酮后急性术后疼痛的试验（消旋体和艾司氯胺酮）。系统研究报告称，手术后24小时内疼痛强度降低，止痛药消耗量减少20%。
由于艾司氯胺酮对精神的不良影响较小，因此评估其在疼痛治疗中的效用是下一个合乎逻辑的步骤。Brinck等人在2018年发表的一项荟萃分析包括130项关于围手术期静脉注射氯胺酮后急性术后疼痛的试验（消旋体和艾司氯胺酮）。系统研究报告称，手术后24小时内疼痛强度降低，止痛药消耗量减少20%。
与消旋体一样，在健康志愿者中连续使用瑞芬太尼后，艾司氯胺酮可以减轻痛觉过敏，但目前尚不清楚艾司氯胺酮是否应该在阿片类药物之前开始使用。围手术期静脉注射艾司氯胺酮作为全身麻醉辅助的临床证据表明，在许多观察时间相当短的随机对照试验（RCT）中，术后阿片类药物消耗减少和/或疼痛缓解改善，但并非全部。在出现失败的情况下，艾司氯胺酮的给药可能没有适当匹配与组织损伤相关的疼痛和炎症。其他镇痛药、局部麻醉或多模式方案也可能具有掩盖氯胺酮的效应。然而，具有里程碑意义的试验结果（表5）清楚地表明了药物暴露与疼痛减轻之间的关系。例如，在大型腹部手术中，与单次手术前注射（0.5mg/kg）相比，只有重复剂量的艾司氯胺酮（手术前0.5mg/kg，手术期间以20分钟的间隔重复0.2mg/kg）改善了术后疼痛缓解和镇痛需求。
2021年发表的一项荟萃分析包括12项试验，这些试验检查了围手术期静脉注射艾司氯胺酮后的急性术后疼痛。当手术结束时停止使用艾司氯胺酮时，发现疼痛强度和止痛药消耗量有所减少。重要的是，在一些患者中观察到了精神病理现象，但与安慰剂相比，其发生率没有显着差异。不幸的是，没有研究明确区分唤醒和致幻事件，也没有临床试验应用客观的疼痛评估。尽管艾司氯胺酮经历了广泛的代谢，但没有测量药物的血浆浓度。一些多种活性代谢物甚至发挥了自己的镇痛作用，而没有致幻剂作用。简而言之，必须指出的是，减少术后疼痛所需的最有效的艾司氯胺酮给药和剂量尚不清楚。但众所周知，严重的术后疼痛是转化为慢性疼痛的危险因素，在一些人中，炎症消退的程度不同，严重程度更高，炎症持续时间更长。基于严重组织损伤后发生的病理生理级联反应，以及急性疼痛中明确的浓度-效应关系，我们认为，涵盖术中和至少术后早期的艾司氯胺酮给药方案在疼痛管理方面将更有效。作为预期疼痛手术的起点，我们提出了一种可以很容易地适应个体患者处置和情况的方案：术中以0.12至0.6mg/kg/h的剂量反复缓慢推注或连续输注艾司氯胺酮，术后在PCA内以0.25-0.75mg/推注或持续输注的形式使用艾司氯胺酮（0.075-0.125mg/kg/h）（表1）。
除了立竿见影的效果外，消旋氯胺酮和艾司氯胺酮还会诱导大脑默认模式网络（DMN）内静息状态功能连接的延迟变化，如磁共振成像（MRI）研究所示。在1次亚麻醉药物剂量（2分钟内给药0.11mg/kg，然后40分钟内以0.22mg/kg/h的速度连续输注）后24小时可以看到延迟效果。尽管在健康志愿者中获得的数据可能无法完全描述术后疼痛患者的情况，但必须注意的是，延迟的神经影像学变化表现为没有任何致幻症状，也没有艾司氯胺酮和去甲/羟基去甲氯胺酮代谢物的血浆水平。急性和慢性疼痛中DMN动力学和连接性受到干扰。报告的MRI数据清楚地强调了艾司氯胺酮复杂的神经药理学，其中包括对“组织损伤相关”伤害性网络结构的急性调节和对突触稳态的延迟平衡作用。然而，氯胺酮的效果会随着时间的推移而变化。显然，只有在围手术期治疗中反复使用药物，才能维持镇痛治疗的效果。
尽管欧洲的上市授权仅涵盖疼痛治疗中的静脉注射和肌肉注射艾司氯胺酮，但它已通过鼻腔、直肠和口服途径在临床上使用。艾司氯胺酮在阻断人类电压门控通道方面也具有局部麻醉作用，略高于阿氯胺酮。由于消旋制剂中的防腐剂具有神经毒性，因此成人通过鞘内或硬膜外途径使用不含防腐剂的艾司氯胺酮，儿童则通过骶管注射。与静脉注射或肌肉注射（IM）相比，通常发现疼痛减轻效果更好。艾司氯胺酮治疗可能存在的发育神经毒性问题超出了本综述的范围，但不能忘记，硬膜外或骶管注射没有官方批准，更不用说脊髓注射艾司氯胺酮了。尽管大多数临床前数据没有报告对脊髓的毒性作用，但一项狗的研究表明，只有1次硬膜外注射艾司氯胺酮会引起神经毒性损伤。
尽管氯胺酮已用于临床治疗多年，但药物在慢性疼痛发作中的疗效证据非常有限。据报道，在小型试验和报告中，艾司氯胺酮可用于治疗癌症疼痛和慢性疼痛综合征。慢性疼痛状态的一个挑战是确定对治疗有反应的患者。除了遗传倾向外，时间疼痛总和和下行镇痛通路的动态参与预测了氯胺酮的治疗效果。在几天内重复使用相对较高的亚麻醉剂量艾司氯胺酮通常是必要的，以影响慢性疼痛的“印记”症状。然而，除了相关的致幻剂作用外，长期的、不推荐的持续静脉注射艾司氯胺酮是由于其肝毒性。数周的治疗：鞘内艾司氯胺酮控制的难治性不适性神经性或癌症疼痛，需要注意不良反应。鞘内注射艾司氯胺酮可控制难治性、无法治疗的神经性或癌症疼痛。但毫不奇怪，在姑息治疗中鞘内注射艾司氯胺酮达50mg/d3周后，患者死亡后尸检显示出现了严重的神经性损伤。由于动物模型在体内给药后出现严重神经毒性的迹象不一致，因此仅在疼痛难以忍受和预期寿命有限的情况下，在鞘内使用无防腐剂艾司氯胺酮似乎是明智的。
局限性
需要认识到几个局限性，这些局限性可能会在未来的研究中得到解决：最明显的是缺乏最近直接比较静脉注射消旋氯胺酮与艾司氯胺酮在临床麻醉和镇痛中的性能的试验。这项工作的潜在影响因素包括短期药物恢复和术后观察期、（术后）监护治疗中缺乏盲法，以及情绪、迷幻、觉醒和其他认知现象之间没有或不清楚的区别。关于艾司氯胺酮及其代谢产物作用机制的研究也很少，令人担忧的是几乎没有长期数据。
需要认识到几个局限性，这些局限性可能会在未来的研究中得到解决：最明显的是缺乏最近直接比较静脉注射消旋氯胺酮与艾司氯胺酮在临床麻醉和镇痛中的性能的试验。这项工作的潜在影响因素包括短期药物恢复和术后观察期、（术后）监护治疗中缺乏盲法，以及情绪、迷幻、觉醒和其他认知现象之间没有或不清楚的区别。关于艾司氯胺酮及其代谢产物作用机制的研究也很少，令人担忧的是几乎没有长期数据。
结论
艾司氯胺酮和消旋氯胺酮在临床等效的镇痛和麻醉剂量下并不“相同”。解离性和镇痛性并不是“完全相关”的，但似乎是部分相关的。致幻作用可能与NMDA受体阻断有关，而艾司氯胺酮并非没有不必要的精神影响。然而，它可能涉及较少的胆碱能抑制：唤醒和觉醒期间的认知障碍较少，也不太明显。与消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮可以减少约50%的剂量，同时具有更高的清除率。在急性和慢性疼痛治疗中，反复或长期使用艾司氯胺酮可能是必要的。基于严重炎性损伤后发生的病理生理级联反应以及急性疼痛中的浓度-效应关系，我们认为涵盖术中和至少术后早期的艾司氯胺酮给药方案将更有效地控制疼痛。
艾司氯胺酮和消旋氯胺酮在临床等效的镇痛和麻醉剂量下并不“相同”。解离性和镇痛性并不是“完全相关”的，但似乎是部分相关的。致幻作用可能与NMDA受体阻断有关，而艾司氯胺酮并非没有不必要的精神影响。然而，它可能涉及较少的胆碱能抑制：唤醒和觉醒期间的认知障碍较少，也不太明显。与消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮可以减少约50%的剂量，同时具有更高的清除率。在急性和慢性疼痛治疗中，反复或长期使用艾司氯胺酮可能是必要的。基于严重炎性损伤后发生的病理生理级联反应以及急性疼痛中的浓度-效应关系，我们认为涵盖术中和至少术后早期的艾司氯胺酮给药方案将更有效地控制疼痛。
原文地址：DOI:10.1213/ANE.0000000000006851
[责任编辑]杜新忠