2024年8月9日，浙江大学胡海岚教授团队在《Science》杂志上发表题为“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”的研究论文。博士后陈敏为本文第一作者。该研究工作在前期的基础上发现，在类似抑郁症状的小鼠中注射氯胺酮，会特异性地阻断外侧缰核（lateral habenular，LHb）神经元中的NMDAR，而对海马锥体神经元中的NMDAR则无此作用。这种区域特异性取决于氯胺酮作为通道阻滞剂的使用依赖性、局部神经活动以及NMDAR在突触外储存池的大小。通过激活海马神经元或抑制LHb神经元，可以互换它们对氯胺酮的敏感性。在LHb中条件性敲除NMDAR后，氯胺酮的抗抑郁作用被阻断，且氯胺酮全身给药诱导的海马中血清素和脑源性神经营养因子水平的升高也被抑制。这一发现区分了氯胺酮抗抑郁作用的主要与次要脑靶点，有助于设计更精确、更有效的抗抑郁治疗方案。通过针对LHb中的NMDAR进行干预，可能能够更有效地缓解抑郁症状，同时减少对其他脑区的非特异性影响，从而提高治疗的安全性和有效性。

　　

　　1. 氯胺酮特异性抑制LHb神经元

　　鉴于NMDA受体在大脑中的普遍分布特性，氯胺酮在发挥其抗抑郁功效时，是全面激活全脑的NMDA受体，还是精准靶向于某一或少数几个关键脑区，进而触发下游信号通路，达成抗抑郁的治疗效果，仍是未解之谜。

　　

　　为了揭开这一谜团，研究团队利用慢性束缚应激诱导的抑郁小鼠模型，通过腹腔注射标准抗抑郁剂量的氯胺酮（10 mg/kg），并在给药后1小时，分别对LHb与海马CA1区进行精细的脑片制备与电生理记录（图1 A）。实验结果显示，氯胺酮能够特异性地抑制LHb神经元上NMDA受体介导的突触电流，而相比之下，对海马椎体神经元上同类型电流的影响则微乎其微（图1 B-M）。

　　

　　为了进一步巩固这一发现，研究团队在活体小鼠上进行了在体记录的验证实验。利用可移动四极管，研究人员记录了慢性束缚诱导的抑郁样小鼠239个LHb神经元和CA1中147个锥体神经元（图2 A-D）。自发神经活动确认氯胺酮注射后仅显着抑制了LHb神经元的放电活动，而对海马椎体神经元的电生理特性未产生显着影响（图2 E-M）。这一系列离体与在体电生理实验的协同作用，强有力地证明了氯胺酮对NMDA受体的抑制作用具有高度的脑区特异性。

　　

　　2. 氯胺酮脑区特异性作用的神经元活动依赖机制

　　针对氯胺酮在特定脑区展现出的特异性作用机制，研究人员深入探讨了其背后的神经生物学基础，特别聚焦于氯胺酮作为活动性依赖药物的独特性质。他们首先假设，不同脑区神经元活动性的显着差异可能是导致氯胺酮作用特异性的关键因素。在抑郁模型小鼠中，研究人员观察到LHb神经元的活动性在抑郁状态下显着高于海马椎体神经元，这一发现为他们的假设提供了初步支持。

　　

　　为了进一步验证这一机制，研究团队采用了光遗传和化学遗传技术，分别对LHb神经元进行活动抑制（图3 A-I），对海马神经元进行活动增强（图3 J-Q）。实验结果显示，这些操作成功逆转了两个脑区神经元对氯胺酮的敏感性，直接证明了神经元活动性的变化能够影响氯胺酮的作用效果。这一发现不仅加深了对氯胺酮作用机制的理解，也为活动性依赖药物作用的新理论提供了实验证据。

　　

　　3. 氯胺酮脑区特异性作用的NMDA受体储备依赖机制

　　此外，研究人员还观察到CA1-锥体神经元和LHb神经元的NMDAR反应之间的另一个有趣的差异：在氯胺酮阻断和洗脱的反应中，它们的恢复率是不同的。因此研究人员还探索了LHb神经元与海马神经元在突触外NMDA受体储备方面的重要差异。他们发现，LHb神经元的突触外NMDA受体储备明显少于海马神经元。这一特性意味着，在LHb中，当突触NMDA受体被氯胺酮抑制后，由于储备有限，其电流恢复更为困难，从而可能增强了氯胺酮对该脑区的特异性作用。

　　

　　综上所述，氯胺酮的脑区特异性作用机制是一个复杂而精妙的过程，它涉及氯胺酮的活动性依赖特性、不同脑区神经元活动性的差异以及突触外NMDA受体储备的不同等多个方面。这些因素的相互作用共同决定了氯胺酮在特定脑区（如LHb）的显着效果，为开发新型抗抑郁药物提供了重要的理论指导和实验依据。

　　

　　文章结论与讨论，启发与展望

　　该研究揭示了氯胺酮，为何会在不同的脑区或不同的行为状态下的体内产生不同的效应（图4）。这种差异效应的机制基础在于其使用依赖性阻断、局部神经活动水平以及突触外受体储备量的综合作用，这些共同决定了氯胺酮对广泛表达的NMDAR的区域特异性作用。这一发现可能为神经病理学和神经药理学中区域特异性问题的研究提供新的思路。特别是，氯胺酮主要靶点与次要靶点的区分，将有助于设计更精确、更有效的抗抑郁治疗方案。通过更精准地定位氯胺酮在脑中的作用位点，研究人员未来可以减少其对非目标区域的非特异性影响，从而降低副作用，提高治疗效果。