氯胺酮
氯胺酮抗抑郁作用的N-甲基-D-天冬氨酸受体假说：证据与争议
背景：传统抗抑郁药存在起效延迟和疗效有限的问题，而氯胺酮作为一种快速起效且强效的抗抑郁药，其主要作用靶点为谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）。
目的：探讨围绕氯胺酮的NMDAR假说的证据和争论，以阐明其抗抑郁作用的机制。
初始发现：临床案例：1961年，GeorgeCrane博士偶然发现抗结核药物d-环丝氨酸（DCS）能快速改善结核病患者的抑郁情绪，DCS是NMDAR甘氨酸位点的部分激动剂，在治疗结核病的剂量下可能部分拮抗NMDAR功能。
动物模型实验：20世纪90年代，基于不可逃避的电击诱导抑郁样行为伴随海马中NMDAR依赖性可塑性改变的观察，Skolnick和Trullas推测NMDAR拮抗剂可能是一类新型抗抑郁药。一系列后续实验使用了多种NMDAR抑制剂，如MK-801、AP-7、ACPC等，在强迫游泳测试（FST）中均快速缓解了抑郁样表型。
临床证据：2000年，JohnKrystal和DennisCharney的团队首次发现静脉注射亚麻醉剂量（0.5mg/kg）的氯胺酮对重度抑郁症（MDD）患者具有显着的快速（4小时内）且持久（至少3天的汉密尔顿抑郁量表（HDRS）评分改善，以及1-2周的抑郁情绪改善）的抗抑郁效果。随后，CarlosZarate的团队报告了氯胺酮在治疗难治性抑郁症（TRD）患者中的详细疗效，包括更准确的抗抑郁起效时间（HDRS在110分钟内，抑郁情绪和内疚感在40分钟内）和令人惊讶的持续响应率。
其他NMDAR抑制剂的抗抑郁活性的临床前和临床证据：
Ketamine-typeN-methyl-D-aspartatereceptorchannelblockers：与氯胺酮具有相同阻断性质的非竞争性NMDAR拮抗剂中，MK-801和PCP由于对NMDAR的正常生理功能产生过度阻断且具有严重副作用，临床应用受限；美金刚作为低亲和力的NMDAR通道阻滞剂，其临床抗抑郁疗效存在争议，但一些研究表明在特定剂量和给药途径下可能具有抗抑郁效果；REL-1017（esmethadone）在近期的临床试验中显示出快速（第4天）且持续（第14天）的抗抑郁效果；lanicemine在一些临床试验中显示出快速但短暂的抗抑郁活性，但在其他试验中效果不显着；DM作为一种常见的止咳药和FDA批准的用于治疗假性延髓情绪的药物，在增加剂量和添加bupropion以减缓其代谢后，AXS-05（DM和bupropion的组合制剂）在临床试验中表现出优于对照组的抗抑郁效果。
Ketamine-typeN-methyl-D-aspartatereceptorchannelblockers：与氯胺酮具有相同阻断性质的非竞争性NMDAR拮抗剂中，MK-801和PCP由于对NMDAR的正常生理功能产生过度阻断且具有严重副作用，临床应用受限；美金刚作为低亲和力的NMDAR通道阻滞剂，其临床抗抑郁疗效存在争议，但一些研究表明在特定剂量和给药途径下可能具有抗抑郁效果；REL-1017（esmethadone）在近期的临床试验中显示出快速（第4天）且持续（第14天）的抗抑郁效果；lanicemine在一些临床试验中显示出快速但短暂的抗抑郁活性，但在其他试验中效果不显着；DM作为一种常见的止咳药和FDA批准的用于治疗假性延髓情绪的药物，在增加剂量和添加bupropion以减缓其代谢后，AXS-05（DM和bupropion的组合制剂）在临床试验中表现出优于对照组的抗抑郁效果。
Non-ketamine-typeN-methyl-D-aspartatereceptorinhibitors：非通道阻滞剂型NMDAR抑制剂中，GluN2B选择性变构抑制剂CP-101,606（traxoprodil）和MK-0657在试点临床试验中显示出显着的抗抑郁疗效，但后期试验结果不理想；NMDAR甘氨酸位点抑制剂的临床试验大多集中在DCS和AV-101上，结果喜忧参半；一氧化二氮（N2O）在TRD患者中显示出有希望的抗抑郁疗效，能快速减轻抑郁症状并持续24小时。
分类及机制：NMDAR抑制剂根据作用位点可分为四类，包括作用于GluN2亚基谷氨酸位点、GluN1上甘氨酸位点、GluN2B上的变构位点以及通道孔内苯环己哌啶（PCP）位点或镁（Mg2+）位点的抑制剂。氯胺酮与MK-801、PCP和美金刚属于第四组，即作用于PCP/Mg2+位点的通道阻滞剂。这些NMDAR通道阻滞剂以使用依赖性方式发挥作用，仅在通道处于开放状态时阻断通道。
临床前数据：许多NMDAR抑制剂在临床前研究中表现出快速（15分钟至1小时内）的抗抑郁效果，包括竞争性拮抗剂（如AP-7、CGP37849、CPPene、ACPC、AV-101、L-701324）、拮抗剂（如eliprodil、Ro-256981、CP-101,606、ifenprodil）以及开放通道阻滞剂（如氯胺酮、methoxetamine（MXE）及其类似物、MK-801、lanicemine、dextromethorphan（DM）、memantine）等。一些药物还表现出持续的抗抑郁效果。
临床数据：
Ketamine-typeN-methyl-D-aspartatereceptorchannelblockers：与氯胺酮具有相同阻断性质的非竞争性NMDAR拮抗剂中，MK-801和PCP由于对NMDAR的正常生理功能产生过度阻断且具有严重副作用，临床应用受限；美金刚作为低亲和力的NMDAR通道阻滞剂，其临床抗抑郁疗效存在争议，但一些研究表明在特定剂量和给药途径下可能具有抗抑郁效果；REL-1017（esmethadone）在近期的临床试验中显示出快速（第4天）且持续（第14天）的抗抑郁效果；lanicemine在一些临床试验中显示出快速但短暂的抗抑郁活性，但在其他试验中效果不显着；DM作为一种常见的止咳药和FDA批准的用于治疗假性延髓情绪的药物，在增加剂量和添加bupropion以减缓其代谢后，AXS-05（DM和bupropion的组合制剂）在临床试验中表现出优于对照组的抗抑郁效果。
Ketamine-typeN-methyl-D-aspartatereceptorchannelblockers：与氯胺酮具有相同阻断性质的非竞争性NMDAR拮抗剂中，MK-801和PCP由于对NMDAR的正常生理功能产生过度阻断且具有严重副作用，临床应用受限；美金刚作为低亲和力的NMDAR通道阻滞剂，其临床抗抑郁疗效存在争议，但一些研究表明在特定剂量和给药途径下可能具有抗抑郁效果；REL-1017（esmethadone）在近期的临床试验中显示出快速（第4天）且持续（第14天）的抗抑郁效果；lanicemine在一些临床试验中显示出快速但短暂的抗抑郁活性，但在其他试验中效果不显着；DM作为一种常见的止咳药和FDA批准的用于治疗假性延髓情绪的药物，在增加剂量和添加bupropion以减缓其代谢后，AXS-05（DM和bupropion的组合制剂）在临床试验中表现出优于对照组的抗抑郁效果。
Non-ketamine-typeN-methyl-D-aspartatereceptorinhibitors：非通道阻滞剂型NMDAR抑制剂中，GluN2B选择性变构抑制剂CP-101,606（traxoprodil）和MK-0657在试点临床试验中显示出显着的抗抑郁疗效，但后期试验结果不理想；NMDAR甘氨酸位点抑制剂的临床试验大多集中在DCS和AV-101上，结果喜忧参半；一氧化二氮（N2O）在TRD患者中显示出有希望的抗抑郁疗效，能快速减轻抑郁症状并持续24小时。
当前反对基于NMDAR机制的氯胺酮抗抑郁作用的观点：
临床试验失败：大多数其他NMDAR抑制剂未显示出与氯胺酮类似的抗抑郁效果，但这可能是由于多种因素导致，如不同的抑制机制、药理性质、治疗窗、给药方案或给药途径等，且一些抑制剂在某些临床测试中也引起了抗抑郁反应，如CP-101,606、美金刚、lanicemine、REL-1017和N2O等。
临床试验失败：大多数其他NMDAR抑制剂未显示出与氯胺酮类似的抗抑郁效果，但这可能是由于多种因素导致，如不同的抑制机制、药理性质、治疗窗、给药方案或给药途径等，且一些抑制剂在某些临床测试中也引起了抗抑郁反应，如CP-101,606、美金刚、lanicemine、REL-1017和N2O等。
（R）-氯胺酮：（R）-氯胺酮对NMDAR的亲和力低于（S）-氯胺酮，但在动物研究中表现出更强的抗抑郁效果，然而这种观点可能具有误导性，因为药物的体内疗效不仅仅取决于亲和力，还与其他药理学参数有关，且需要更多的临床试验来严格比较（R）-氯胺酮、（S）-氯胺酮和外消旋氯胺酮的抗抑郁疗效。目前的临床数据显示，（S）-氯胺酮在TRD患者中的疗效与外消旋氯胺酮相当或更好，而（R）-氯胺酮的临床试验结果不一致。
氯胺酮代谢物：氯胺酮的代谢物（2R,6R）-HNK在小鼠抑郁模型中被报道能诱发快速且持续的抗抑郁效果，但关于其是否阻断NMDAR以及药物浓度等问题存在争议。此外，目前关于HNK行为效应的数据仅来自动物研究，其临床疗效有待未来评估。
氯胺酮抗抑郁作用的其他分子靶点的临床前和临床证据：
潜在靶点：氯胺酮还具有多个其他分子靶点，包括阿片受体、多巴胺D2受体（D2Rs）、酪氨酸激酶受体2（TRKB）、5-HT2受体、血清素转运体、超极化激活的环核苷酸门控通道（HCN）通道、胆碱能受体、雌激素受体（ERs）和多巴胺转运体（DATs）等。
潜在靶点：氯胺酮还具有多个其他分子靶点，包括阿片受体、多巴胺D2受体（D2Rs）、酪氨酸激酶受体2（TRKB）、5-HT2受体、血清素转运体、超极化激活的环核苷酸门控通道（HCN）通道、胆碱能受体、雌激素受体（ERs）和多巴胺转运体（DATs）等。
D2Rs：D2R激动剂在FST中显示出快速抗抑郁活性，但临床研究表明氯胺酮与D2Rs的相互作用与早期评估结果不一致，其是否在介导氯胺酮的快速抗抑郁效果中起直接作用仍有待确定。
TRKB：TRKB最近被报道是SSRIs、氯胺酮和迷幻药的结合伴侣，但为什么SSRIs不像氯胺酮那样快速显示抗抑郁效果仍有待解决。
阿片受体：阿片受体尤其是μ阿片受体的激活与氯胺酮的持续抗抑郁效果有关，但一些研究表明阿片受体系统可能不是介导氯胺酮作用的直接因素，而是起允许作用。
结论和未来展望：
NMDAR假说的合理性：大量的临床前数据表明各种NMDAR抑制剂具有抗抑郁活性，一些在临床研究中也显示出潜力，且有合理的模型解释氯胺酮通过阻断NMDAR产生抗抑郁效果。
NMDAR假说的合理性：大量的临床前数据表明各种NMDAR抑制剂具有抗抑郁活性，一些在临床研究中也显示出潜力，且有合理的模型解释氯胺酮通过阻断NMDAR产生抗抑郁效果。
未来研究方向：未来的研究需要关注氯胺酮作用的脑区特异性，使用抑郁样状态的动物而非正常状态的动物来评估NMDAR抑制剂的抗抑郁?\
链接：胡海岚五篇CNS总结氯胺酮抗抑郁作用机制
“βCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression”
βCaMKII过表达增加了LHb神经元的突触活动和放电输出。βCaMKII通过增加谷氨酸受体GluR1型AMPAR的突触表达和传递来介导抑郁，共表达βCaMKII和GluR1的显性负性形式GluR1Ct可防止βCaMKII过表达引起的抑郁效应。
研究揭示了βCaMKII是LHb神经元功能的强大调节剂，是抑郁症的关键分子决定因素，其在抑郁症中的作用可能与调节突触效能和神经元输出有关。
“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”
确定抑郁相关的脑区活动变化：在动物模型中，抑郁状态下神经元在外侧缰核（LHb）的爆发活动增强，而氯胺酮（ketamine）能阻断这种爆发活动。
揭示氯胺酮的快速抗抑郁机制：ketamine通过阻断LHb神经元的N -甲基- D -天冬氨酸受体（NMDAR）依赖的爆发活动，从而快速缓解抑郁症状，其抗抑郁效果与抑制LHb神经元的爆发活动密切相关。
“Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression”
发现新的抑郁相关机制：在抑郁模型中，LHb中的星形胶质细胞钾离子通道蛋白Kir4.1上调，导致神经元膜超极化和NMDAR依赖性爆发活动增强，从而促进抑郁的发生。
验证治疗靶点：通过基因操作或药物干预调节Kir4.1的表达或功能，可以改善抑郁症状，提示Kir4.1可能是治疗抑郁的潜在靶点。
“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”
揭示氯胺酮作用的脑区特异性：在抑郁样动物中，氯胺酮选择性地抑制LHb神经元的NMDAR反应，而对海马体CA1锥体神经元的NMDAR反应无明显抑制。
探讨其机制：这种特异性与LHb神经元在抑郁样状态下更高的内在活性、较小的NMDAR突触外储备池以及使用依赖性阻断效应有关。通过改变CA1神经元或LHb神经元的活性，可以改变它们对氯胺酮阻断NMDAR反应的敏感性。此外，条件性敲除LHb中的NMDAR必需亚基NR1可阻断氯胺酮的抗抑郁效果，并影响海马体中血清素（5 - HT）和脑源性神经营养因子（BDNF）的水平。
“Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb”
证明氯胺酮的持续抗抑郁效果：单次系统注射氯胺酮能在小鼠中产生持续的抗抑郁效果，同时持续抑制LHb的爆发活动和NMDAR，且这种抑制不是由于NMDAR内吞，而是依赖于氯胺酮在NMDAR中的使用依赖性捕获。
揭示其作用机制与临床意义：通过激活LHb在不同血浆氯胺酮浓度下的神经活动，可以调节氯胺酮的抗抑郁效果持续时间。局部应用氯胺酮于LHb可产生比全身应用更持久的抗抑郁效果，且氯胺酮的有效持续时间取决于局部神经活动的调节和干扰。这些发现为氯胺酮的临床应用提供了新的启示，如局部给药和通过调节神经活动来控制药效持续时间等。
氯胺酮抗抑郁作用机制抑郁症是一种严重的精神疾病，对患者的生活质量和社会功能造成了极大的影响。目前，传统的抗抑郁药物治疗效果有限，起效较慢，因此，寻找新的快速有效的抗抑郁药物和治疗靶点成为了神经科学领域的研究热点。氯胺酮（ketamine）作为一种新型抗抑郁药物，因其快速的抗抑郁效果而备受关注。
一、ketamine与外侧缰核（LHb）的关系ketamine的抗抑郁作用与LHb密切相关。LHb被认为是大脑的“反奖赏中心”，在抑郁症的病理生理过程中起着重要作用。研究发现，在抑郁症模型小鼠中，LHb神经元的爆发性放电增加，而ketamine能够快速阻断这种爆发性放电，从而缓解抑郁症状。后续发现ketamine能够特异性地阻断LHb神经元的NMDAR依赖性爆发性放电，而对其他脑区的神经元影响较小。
最新的这项研究则揭示了ketamine在LHb中发挥作用的具体机制。在抑郁样小鼠中，ketamine能够选择性地抑制LHb神经元的NMDAR反应，但不抑制海马CA1锥体神经元的NMDAR反应。这是因为LHb神经元在抑郁样状态下具有更高的内在活性和更小的NMDAR胞外储备池，使得ketamine更容易在LHb中发挥作用。此外，通过激活或抑制CA1和LHb神经元的活性，可以改变它们对ketamine阻断NMDAR反应的敏感性。这些结果表明，ketamine在LHb中的作用具有脑区和抑郁状态的特异性。
2023年的研究深入探讨了ketamine抗抑郁作用的持续性。发现，ketamine能够在LHb中滞留NMDAR，从而持续抑制NMDAR电流，即使在ketamine在血浆和脑中的浓度迅速下降后，这种抑制作用仍然能够持续长达24小时。这一发现为ketamine抗抑郁作用的持续性提供了新的解释。通过激活或抑制LHb的输入通路，可以调节ketamine的抗抑郁效果，这为临床应用提供了新的思路。
二、星形胶质细胞Kir4.1在LHb中的作用研究发现，LHb中的星形胶质细胞Kir4.1在抑郁症中表达上调。Kir4.1是一种内向整流钾通道，其上调会导致星形胶质细胞对钾离子的摄取增加，从而使神经元的膜电位超极化，兴奋性降低。在抑郁症模型小鼠中，LHb中的Kir4.1表达上调，导致神经元的爆发性放电增加，从而加重抑郁症状。进一步的研究表明，敲低Kir4.1的表达可以缓解抑郁样行为，而过表达Kir4.1则会导致抑郁样行为的加重。这些结果表明，LHb中的星形胶质细胞Kir4.1通过调节神经元的膜电位和兴奋性，参与了抑郁症的发生发展。
三、ketamine与其他分子靶点的关系除了NMDAR和Kir4.1，ketamine的抗抑郁作用还可能与其他分子靶点有关。例如，Li等人的研究发现，βCaMKII在LHb中介导了抑郁症的核心症状，可能是ketamine的一个潜在靶点。此外，ketamine还可能通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）、血清素等神经递质的表达和释放来发挥抗抑郁作用。
综上所述，ketamine通过阻断LHb神经元的NMDAR依赖性爆发性放电来快速缓解抑郁症状，LHb可能是ketamine的主要作用靶点之一。此外，LHb中的星形胶质细胞Kir4.1也可能是治疗抑郁症的一个潜在靶点。
总之，这些研究结果为我们理解ketamine的抗抑郁作用机制提供了重要的线索，也为抑郁症的治疗提供了新的希望。
相信随着研究的不断深入，我们将能够开发出更加有效的抗抑郁药物和治疗方法，为抑郁症患者带来更好的治疗效果和生活质量。
[责任编辑]杜新忠