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氯胺酮
氯胺酮治疗慢性疼痛:旧药新招?
2020-07-07 16:35:53 来自:medscape 作者:J.DavidClark 阅读量:1
  氯胺酮是麻醉师最基本的药理工具之一。该药物于1970年被批准用作苯环利定的麻醉剂,在维持血流动力学稳定性是首要要求的战场环境中迅速证明了其价值。迄今为止,该药物可用于不稳定的患者,气道反应性疾病的患者,以及需要镇静,镇痛或诱导而无需静脉注射的情况。仅凭这些适应症就可以使氯胺酮在我们的药房中具有突出而持久的地位。但是,经过数十年的使用以及由于其提供离解性高的能力而被非法滥用后,该药物可能仍需要揭示一些技巧,包括治疗心理疾病,预防慢性术后疼痛,以及如Pickering所述等。在本期《麻醉》中,低剂量输注时对慢性疼痛的治疗。
  
  “氯胺酮在……麻醉和……精神病学中非常有用。尽管取得了这些成功,我们仍难以确定氯胺酮在患有慢性疼痛的患者中的明确作用。”
  
  在服用抗药性抑郁症的人中,低剂量的氯胺酮(约一小时内输注约0.5mg/kg)改善情绪的能力,即使仅在给药后一周左右,也得到了极大的关注。观察到这种抗抑郁药活性,导致了最初的临床配方RS-氯胺酮,七氯胺酮的S-对映体鼻内给药的开发,以及该药在2019年获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗性抑郁症。尚不清楚氯胺酮或艾氯胺酮的抗抑郁作用是否完全取决于N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体阻滞剂,因为其他多种离子通道和受体似乎受这些药物或其代谢物的调节。除了机理的不确定性外,有关氯胺酮和氯胺酮的重复给药的有效性和毒性的数据非常有限,缺乏氯胺酮和氯胺酮的频繁给药缺乏明确的“退出策略”已被描述为主要的未满足需求。因此,尽管在适当使用这些药物方面仍然存在严重的问题,但对话至少是透明的,有效性的主张通常是清醒的。
  
  与麻醉师的实践更为接近,氯胺酮的使用已遍及麻醉过程的整个过程,从诱导剂到术中辅助麻醉再到术后镇痛。实际上,据信通过氯胺酮预防中枢敏化的能力,术中开始并持续到术后早期输注氯胺酮可以预防术后慢性疼痛,这个令人烦恼的问题影响了大约20%的手术患者,但更高可能造成神经损伤的外科手术患者的百分比。有证据表明至少有适度的抗慢性术后疼痛的活动,正在进行的涉及8,000多名受试者的ROCKET(氯胺酮减轻慢性术后疼痛)试验有望进一步阐明该问题。尽管我们尚未完全确定氯胺酮在外科手术患者护理中的最佳作用,但高质量数据的资金已经很大,并且正在变得更加完整。同样,关于临床实用性的激烈讨论很大程度上是由高质量的研究推动的。
  
  遗憾的是,并非所有潜在的氯胺酮新适应症都一样有希望或已被有意探索。在本期《麻醉》中,Pickering等人。解决了氯胺酮的另一种潜在的非常高影响力的用途,即低剂量氯胺酮治疗难治性慢性神经性疼痛。这项研究具有许多积极的属性。氯胺酮试验的交叉设计尽管难以实施,但允许患者充当自己的对照,从而增强了发现氯胺酮对疼痛的积极作用的能力。其他因素,例如使用Douleur Neuropathique4神经性疼痛调查表对“神经性”疼痛的仔细定义,使人们更加关注与中枢敏化和NMDA受体参与密切相关的一种疼痛。氯胺酮不仅经过测试,而且氯胺酮和镁的组合也包括在三重交叉设计中。通过已知的镁作为一种细胞外NMDA受体阻滞剂,可以增强或增加氯胺酮的镇痛作用,从而使之合理化,并且镁本身已被用作某些类型的慢性疼痛(如疱疹后神经痛)的镇痛药。尽管有很强的测试氯胺酮和联合疗法的理由,但本研究未能在输注后的35天之内在每日疼痛强度曲线下确定氯胺酮对其主要终点面积的影响。同样,情绪健康、睡眠和其他结果的几个次要终点也未得到改善。总体而言,很难不认为这些发现令人沮丧,因为一次性使用小剂量氯胺酮输注液可治疗理论上应该特别适合这种疼痛的疼痛。
  
  使用氯胺酮治疗慢性疼痛和其他疾病已将其与狂野西部进行了比较,因为这些输注的使用是随机的且监管不力。氯胺酮诊所现在很普遍,广告宣传抑郁症,焦虑症,躁郁症,创伤后应激障碍,当然还有慢性疼痛。这些诊所的网站通常会提供奇迹般的反应。最初的咨询可能是免费的,但注入通常是现金交易。另一方面,科学评论普遍感叹缺乏确定性证据,证明缺乏低剂量氯胺酮输注的有效性,至少对于慢性疼痛而言。例如,在最近进行的一项旨在定义氯胺酮输注对慢性疼痛的效用的精心进行的荟萃分析中,只有七项研究符合纳入标准,仅包括211名患者。注意到非常小的样本量,存在偏见的风险以及其他方法学问题,缺乏最佳剂量的明确性,有利的适应症以及可能使用佐剂都是当前数据的问题。氯胺酮虽然在讨论单次低剂量给药时被淡化,但显然具有明显的剂量依赖性副作用,包括中枢神经系统以及与交感神经刺激有关的心血管问题以及与长期使用和滥用相关的长期问题,例如肝毒性,膀胱炎,行为变化,大脑结构变化和物质使用障碍。对于接受氯胺酮治疗的慢性疼痛患者,几乎没有长期结果或安全性数据。
  
  在没有指导的情况下,针对氯胺酮的迅速使用,美国麻醉医师学会(伊利诺伊州绍姆堡),美国区域麻醉和疼痛医学学会(宾夕法尼亚州匹兹堡)和美国疼痛医学学会(伊利诺伊州芝加哥),于2018年发布了使用静脉氯胺酮治疗慢性疼痛的指南。对于所有使用或考虑将氯胺酮用于慢性疼痛适应症的麻醉医师,这些都是必读的内容。该指南可归因于消化和介绍不合规定的文献,并在使用氯胺酮输液时设置了护栏。尽管作者能够提供有关禁忌症的一般指导,有用的培训以及合理的监测方法,但是信息的基础不足以为患者选择,最佳剂量或正在进行的治疗风险提供明确的指导。
  
  虽然说起来很容易,“需要更多的研究”,然后继续注入慢性疼痛患者,希望有一天数据能够支持我们多年来所做的事情,但现在可能是对氯胺酮进行更谨慎评估的时候了在我们的慢性疼痛治疗库中。以下可能是重要的步骤:
  
  即使是最乐观的医生,也很少谈论氯胺酮疗法。致力于小剂量的氯胺酮试验正在致力于长期静脉内治疗的潜力,也许以每月多次输注的速度进行。我们应该制定上面所列出的风险有意义的数据与一些注意收到,可能导致患者不良结局像心血管疾病,肝脏疾病,或药物滥用史合并症总剂量。在这里,患者注册表可能是一个不错的选择。
  
  我们需要决定什么构成适当的反应,以考虑重复治疗或让患者进行持续的输液。在基于止痛,功能,睡眠,生活质量以及其他用于评估慢性疼痛治疗结果的方法上,就成功治疗的定义达成合理共识,将大有帮助。这种共识应既包括效果的程度,也包括关键的最小改进持续时间。
  
  采用经验支持的方法来选择氯胺酮剂量会有所帮助。对于大多数适应症,非常低的剂量(小于约0.5mg/kg)根本无法可靠地显示出很大的作用。最近发布的氯胺酮指南的设计者建议一小时内至少每小时服用80毫克,但最成功的研究在几天至几周内使用了更大的剂量,有时需要入院和加强监护。遗憾的是,在更长的时间内使用较高剂量的氯胺酮会显着改变许多临床实践,并且肯定会增加患者的风险。也许剂量阶梯方案是合理的,在临床改善与耐受性之间取得平衡。
  
  当涉及多学科时,慢性疼痛管理无疑是最有效的。让我们避免点菜使用氯胺酮,而仅将其作为治疗计划的一部分,该计划可优化其他(非诺皮类)药物,基于活动的疗法,行为方法以及适当的其他选择,以减少对单一干预的依赖。确定氯胺酮和其他疗法的最佳组合将是困难而重要的任务。
  
  毫无疑问,氯胺酮在麻醉实践中以及现在在精神病学领域中极其有用。尽管取得了这些成功,我们仍难以确定氯胺酮在受慢性疼痛影响的患者中的明确作用。不加限制地使用氯胺酮“治您的病”有可能破坏在将其释放给大量患者之前了解该药物正确使用的目标,包括长期风险。直到和除非我们可以确定如何和在谁处使用该药物,否则不再强调输注氯胺酮的使用才是患者的最大利益,最终才是疼痛管理领域。
  
  参考资料
  
  麻醉学。2020;133(1):13-15。©2020美国麻醉医师学会|版权所有。利平科特·威廉姆斯和威尔金斯
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