氯胺酮俗称K粉，临床上广泛用于麻醉与镇痛；是一种非竞争性、高亲和力的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(MDA)受体拮抗剂，可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统；也作用于其他一些神经递质系统，如胆碱能、γ-氨基丁酸能、单胺能及阿片系统，这些可能与其止痛和麻醉效果有关。当研究者用氯胺酮作为精神病的药理模型时，发现此药可有快速的致欣快作用。基于这些观察，2000年有研究报道，亚麻醉剂量的氯胺酮可快速显著改善抑郁症状［3］；之后，相关的临床试验及基础研究迅速成为本学科国际研究热点。其中，比较有代表性的基础研究是2010年发表在《Science》上的一项动物实验，发现氯胺酮可以迅速激活大脑前额叶皮质中神经突触内的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介导的蛋白质合成通路，借此上调多种与突触发生有关的蛋白表达，从而提高神经突触的数量和成熟程度，产生抗抑郁效果［4］。最近的研究发现亚麻醉剂量的氯胺酮能够快速而强有力的改善重度抑郁及双相障碍患者的抑郁症状［5］。这些研究极大地改变了人们对抗抑郁药理机制的理解，也为下一代快速抗抑郁药的研发提供了一个崭新的重要靶点。

　　

　　一项针对TRD患者的随机双盲安慰剂交叉对照研究显示，在110min内接受亚麻醉剂量(0．5mg/kg，40min)氯胺酮治疗的患者，与安慰剂组比较，抑郁症状显著改善［6］。24h后氯胺酮与安慰剂疗效差异有统计学意义，1周后两组的疗效差距达中度到重度。在治疗24h内，17例接受氯胺酮治疗的受试者中，12例(71%)达到有效标准，5例(29%)达到完全缓解标准。在相当大比例的患者中，其疗效相对持久(如大约50%在72h内保持抗抑郁反应)。6例受试者(35%)保持疗效至少1周；2例受试者保持无抑郁症状至少2周。另一项研究也发现亚麻醉剂量氯胺酮单次静脉输液可快速及相对持久地改善TRD患者的症状［7］。2013年Murrough等［8］发表了一项重要的临床研究结果，该研究较以往研究改进之处在于使用了咪达唑仑而不是生理盐水作为对照，而且该研究样本量较大(73例)，既往研究的样本量多在20例左右。该研究为一项随机双盲平行对照研究，结果显示治疗24h后氯胺酮疗效优于咪达唑仑组，有效率分别为64%、28%，但是7d后两组疗效差异无统计学意义。该杂志同期配发了Rush博士的评论，认为此结果提供了氯胺酮抗抑郁作用的临床应用的证据依据。氯胺酮临床研究进行Meta分析结果发现，该药确实能够在24h内快速改善且在72h内持续改善抑郁症状［9］。该研究共纳入10个个案、4个开放性研究和5个安慰剂交叉对照试验中的163例患者，多数是TRD患者。将有效率定义为抑郁量表评分减分率＞50%，给药后24h的有效率为25%～85%，给药后72h的有效率为14%～70%，不良反应程度较轻，少数患者出现血压、心率、呼吸频率的变化。风险效益分析支持氯胺酮用于治疗严重情感性精神障碍患者。另外，该研究显示氯胺酮对快速控制自杀风险可能有效，适用于急诊科自杀的抑郁症患者。

　　

　　为了评估氯胺酮静脉给药对预防复发的疗效，有研究对10例成年TRD患者(这些患者平均对8种抗抑郁药疗效不佳)进行重复静脉点滴氯胺酮，同时检测生命体征及蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)减分率。如果患者在第2天MADRS减分率＞50%则转为门诊患者，继续接受5次氯胺酮(仿MECT方案，每周3次，周一、三、五)静脉点滴，在第6次给药后，每2周随访1次，随访4周或至复发为止。研究显示，重复给予氯胺酮可导致轻微的精神病症状。10例患者中有3例出现一过性但可以观察到的分离症状。另外，有研究发现，分离性不良反应出现的时间恰好与抗抑郁作用起效时间相符，并且认为分离性不良反应能够预见氯胺酮的抗抑郁作用［10］。总体来说，每次给药后的不良反应比较轻微；就疗效而言，10例患者中有9例被评为有效，且在2周的观察期内始终如此。6次给药后MADRS的平均减分率为85%。在末次给药后，平均复发时间为19d(6～45d)［11-12］。该研究显示，重复给药相对安全，且神经心理检测未发现明显的认知功能缺损。此外，在研究期间以及之后，无l例患者存在觅药行为。对氯胺酮抗抑郁疗效及安全性的综述提示，氯胺酮单次静脉注射后4h、72h的平均有效率分别为77%和43%，疗效持续不超过1～2周；重复氯胺酮治疗的疗效也只能在整个疗程结束后维持约2周［13］。

　　

　　氯胺酮静脉给药改善TRD症状的研究相对较多，但口服氯胺酮治疗TRD的研究相对较少。Swiatek等［14］对口服氯胺酮治疗TRD研究的综述发现，口服氯胺酮的剂量在0．5～3mg/kg之间，除了少数会引起腹泻、静坐不能、睡眠障碍等不良反应外，可以明显改善TRD患者的疼痛、焦虑、抑郁症状，缓解TRD患者的自杀消极观念。

　　

　　目前研究发现氯胺酮发挥抗抑郁的作用机制有：①氯胺酮可通过阻断N-甲基-D-冬氨酸(NMDA)受体的NR2B亚型，使游离的谷氨酸增多，并进一步激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸受体(AMPA)及mTOR，发挥抗抑郁的作用。②基础研究显示，氯胺酮的抗抑郁疗效依赖脑源性神经营养因子(BDNF)的快速合成，氯胺酮导致海马(而非伏隔核)中BDNF的水平增加［15］；提示氯胺酮发挥抗抑郁作用可能涉及突触可塑性和神经营养信号的作用机制。③氯胺酮能快速激活哺乳类动物mTOR通路，导致突触蛋白信号水平和数量增加，提高大鼠前额叶脊髓神经突突触兴奋性；阻断mTOR通路则可完全阻断氯胺酮诱导的神经元再生作用以及动物抑郁症模型的氯胺酮抗抑郁行为反应。④最新研究发现，氯胺酮通过其代谢产物(2S，6S；2R，6R)-去甲基氯胺酮(HNK)快速改善抑郁，而非通过其本身［16］。这一代谢产物可激活AMPA神奇地逆转小鼠的抑郁样行为，而不诱发任何氯胺酮相关的麻醉、分离性或成瘾不良反应。

　　

　　综上，静脉注射或口服小剂量氯胺酮可明显改善TRD患者的症状，其作用机制可能为拮抗NMDA受体，增加BD?NF、快速激活mTOR通路等。氯胺酮为TRD提供了一个新的治疗方法，且其快速抗抑郁功能而无需等数周或数月是其亮点。此外，对于其他药物治疗无效甚至ECT无效的TRD患者，氯胺酮仍可能有效。此药毕竟是麻醉药，可能引起哪些神经精神科的不良反应，可否导致精神病症状，长期应用是否有成瘾性，其治疗的最优剂量，选择药物治疗的途径，抑郁症状缓解后预防复发的方法，探寻氯胺酮拟似物等都需要深入研究。