近年来，越来越多的国外临床研究显示，非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate）受体拮抗剂氯胺酮可以产生快速有效的抗抑郁作用[3,4]。然而，国内关于氯胺酮抗抑郁效果的临床研究尚不多见，其抗抑郁作用机制亦不明确[5]。有研究显示，炎症激活在抑郁症的发病中发挥重要作用，与健康志愿者相比，抑郁患者血浆及脑脊液均呈现炎症激活状态，而传统抗抑郁药治疗可逆转这一现象[6]。我们的研究拟观察氯胺酮的临床抗抑郁效果，并探讨氯胺酮疗效与炎性因子水平的关系。

　　

　　研究对象均来自解放军第一〇二医院精神科2012年3月至2014年1月的住院患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ抑郁症的诊断标准；（2）年龄18~ 60岁；（3）HAMD17≥17分；（4）入组前未服用过抗抑郁药或抗精神病药，或停药时间>4周（长效制剂停药时间>8周）。排除标准：（1）合并严重躯体疾病、脑器质性疾病、高血压、癫痫患者；（2）精神活性物质、酒精或药物滥用者；（3）既往曾经出现躁狂发作者；（4）既往对麻醉药品过敏患者；（5）孕妇或哺乳期妇女。共入组32例，其中男22例，女11例；年龄（36±8）岁；受教育年限（13±2）年；病程1个月至21年，中位数11年；HAMD17评分（26±2）分。按入院顺序用随机数字表法分为氯胺酮治疗组（16例）和生理盐水对照组（16例）。2组性别（χ2=1.508）、年龄（t= 1.002）、受教育年限（t=0.865）、病程（t=0.928）和HAMD17评分（t=0.523）的差异均无统计学意义（P> 0.05）。

　　

　　所有受试者均对本研究知情同意并签署知情同意书；本研究获得解放军第一〇二医院伦理委员会的审核批准（批号：2012-010）。

　　

　　本研究采用双盲、随机、安慰剂对照治疗。

　　

　　1．治疗方法

　　

　　所有患者入院完善各项实验室检查后，于第2天晨8: 00空腹状态下开始治疗。氯胺酮治疗组予氯胺酮的剂量按0.5 mg/kg体重计算，用生理盐水稀释成50 ml后用静脉泵40 min缓慢泵注。对照组仅予生理盐水。治疗过程由麻醉科医师协助，在心电监护室进行。研究采用单剂量氯胺酮治疗，整个治疗过程中不予任何抗抑郁药和抗精神病药，失眠患者临时给予苯二氮类药。

　　

　　2．量表评定

　　

　　2组患者均于泵注前60 min、泵注后110 min、230 min、1 d、3 d、7 d采用蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Scale，MADRS）、HAMD17及Beck自杀意念量表中文版（Beck Scale for Suicide Ideation-Chinese Version，BSI-CV）评定抑郁症状及自杀观念[7]。所有量表由2名经过统一培训的精神科主治医生评定，一致性评定的组内相关系数为0.78~ 0.86。对疗效评定者进行随机方案隐藏。

　　

　　以HAMD17评分≤7分为缓解，减分率≥50％为有效，<50％为无效评定疗效。治疗中的不良反应采用治疗时出现的症状量表（Treatment Emergent Symptom Scale ,TESS）进行评定。

　　

　　3．炎症因子检测

　　

　　于每个时点抽取氯胺酮治疗组患者静脉血4 ml。血样置于未抗凝的塑料试管中，室温下放置1 h, 4℃离心（3 000 r/min，离心10 min），分离血清后置于-80 ℃冰箱待测。采用放射免疫分析（radioimmunoassay）检测白细胞介素（interleukin，IL）1β （IL-1β）及IL-6。测定前对所有样本一次性解冻，再次4 ℃离心（3 000 r/min，离心10 min），取上清测定。用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography）检测色氨酸（tryptophan）及犬尿素（kynurenine），以犬尿素／色氨酸评估吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2, 3-dioxygenase）活性。色谱条件：C18-ODS色谱柱，柱温35 ℃，流动相A ：0.1 mmol/L醋酸钾，流动相B：甲醇，进行二元梯度洗脱。流速1.0 ml/min、激发波长225 nm、发射波长410 nm，以色氨酸和犬尿素峰面积定量。配制色氨酸和犬尿素标准液标准品配成100 μmol/L的标准溶液，测前稀释。建立色氨酸和犬尿素标准曲线。样品测定：取100 μl标准液及透析液于EP管中，加入100 μl衍生化试剂反应2 min后进样20 μl。根据制备的标准曲线，计算样本含量。所有试剂盒由上海傅克化学科技有限公司提供。

　　

　　4．统计学处理

　　

　　所有数据采用SPSS17.0统计软件包进行统计处理。正态分布资料采用±s表示；2组疗效的比较采用重复测量的方差分析；氯胺酮治疗组各时点量表评分及炎性因子水平的比较采用方差分析；氯胺酮治疗有效、无效2组炎性因子水平的比较采用成组t检验。以P<0.05为差异有统计学意义，进行双侧检验。

　　

　　

　　

　　重复测量的方差分析结果显示，MADRS、HAMD17及BSI-CV评分在治疗前后与不同组别间均存在交互作用（F分别为20.325、19.618、18.560，P<0.05）。

　　

　　氯胺酮组MADRS及HAMD17评分显着降低（分别F=41.013、38.487，P<0.01），泵注230 min即开始显现（分别t=14.625、11.688，P<0.01），在1 d达到峰值（分别t=16.750、14.125，P<0.01）；BSI-CV评分显着降低（F =6.683,P<0.01），于泵注1 d后开始显现（t=2.643,P<0.01），在3 d达到峰值（t= 2.785,P<0.01）。生理盐水对照组MADRS、HAMD17及BSI-CV评分均于注射后1 d开始显着降低并达到峰值（分别t=6.452、5.182、2.596，P<0.01），到3 d时与基线水平比较差异无统计学意义（P> 0.05）。

　　

　　

　　有效率及缓解率：在氯胺酮静脉泵注110 min时，无一例有效；230 min时有效率达68.75%（11/16）；1 d时疗效最佳，有效率达75.00%（12/16），缓解率为18.75%（3/16）；3 d时有效率仍有50.00%（8/16），缓解率保持在18.75%（3/16）；7 d时，有效率降为6.25%（1/16），无一例缓解。

　　

　　不良反应：氯胺酮治疗组有4例在泵注40 min左右出现分离症状，2例轻微的血压升高、心率加快，2例呕吐。所有的不良反应均短暂而轻微，无一例因严重的不良反应而退出研究。

　　

　　

　　氯胺酮治疗有效患者基线血清IL-1β、IL-6及犬尿素／色氨酸水平均显着高于无效患者（分别t=4.225、5.676、2.458,P<0.05）。在氯胺酮治疗有效患者中，泵注氯胺酮后230 min及1 d时血清IL-1β水平显着降低（F= 4.495,P<0.05）；泵注氯胺酮后230 min、1 d及3 d时血清IL-6水平显着降低（F = 9.450,P<0.01）；泵注氯胺酮对患者血清犬尿素／色氨酸无显着影响（P>0.05）。在氯胺酮治疗无效患者中，泵注氯胺酮对血清IL-1β、IL-6及犬尿素／色氨酸均无显着影响（P> 0.05）。

　　

　　

　　本研究采用单剂亚麻醉剂量（0.5 mg/kg体重）氯胺酮治疗抑郁症。研究显示静注氯胺酮后，患者MADRS及HAMD17评分均显着下降，并显着优于生理盐水对照，验证了单剂氯胺酮的确具有较强的抗抑郁作用。治疗1周内总有效率达75%，与以往研究类似；缓解率为18.75%，略低于国外研究报道的约30％的平均水平[8]，这种差异产生的原因及如何提高缓解率有待进一步的研究。临床上目前常用的抗抑郁药通常起效时间为2~3周，起效存在滞后性，不良反应常先于疗效出现，而影响服药依从性。本研究发现氯胺酮在用药230 min后即显示出抗抑郁疗效，在1 d时疗效达到高峰，与以往研究一致[9]，证实了氯胺酮不同于以往的抗抑郁药，具有快速起效的抗抑郁作用。抑郁症患者尤其是重症难治性抑郁症患者多存在自杀倾向，而最终15％的患者因自杀而身亡。常规抗抑郁药延迟起效的特点，使其在治疗初期无法有效缓解自杀。而本研究发现氯胺酮治疗1 d后患者BSI-CV评分即显着下降，在3 d时效果达到峰值。氯胺酮可以快速缓解患者的自杀观念，具有其他抗抑郁药无法比拟的优势，也许可成为治疗伴有自杀观念的抑郁症患者的更佳选择[10,11]。

　　

　　氯胺酮对丘脑新皮质系统有抑制作用，而对边缘系统则有兴奋作用，注射后表现为意识与感觉分离。本研究中，氯胺酮治疗组有4例（25%）在泵注40 min左右出现分离症状，虽然持续时间短暂，但其较高的发生率和患者的不适感，提示我们在治疗前要对患者充分告知，消除患者的恐惧心理，以保证治疗的依从性。本研究中氯胺酮治疗的其他不良反应还包括轻微的血压升高、心率加快和呕吐。亦有文献报道氯胺酮治疗中会出现低氧血症，严重者血氧饱和度降至87%[12]。这些都提示我们，为确保安全，治疗中需有麻醉科医师参与，备有急救器材和药品，并在严密监护下进行。

　　

　　已有研究报道炎性因子在抑郁症的发病过程中发挥重要作用，抑制炎症反应可以改善抑郁症状，加强传统抗抑郁药的疗效[13,14]。而抑制炎性因子是否与氯胺酮的抗抑郁作用相关并不清楚。本研究结果显示，对氯胺酮治疗有反应的患者其基线血清中IL-1β、IL-6及犬尿素／色氨酸含量均显着高于治疗无效者，提示基线血清IL-1β、IL-6及犬尿素／色氨酸含量较高的患者可能对氯胺酮治疗更为敏感，炎性因子的水平可能成为氯胺酮疗效的预测因子。静注氯胺酮后，治疗有效者血清中IL-1β及IL-6水平显着下降，而无效者各炎性因子水平无改变，提示抑制激活的炎性因子水平，可能在氯胺酮的抗抑郁疗效中发挥一定作用。

　　

　　综上所述，我们的研究结果表明亚麻醉剂量氯胺酮可显着快速的改善抑郁患者的抑郁症状，并缓解其自杀观念。基线血清炎性因子含量较高的患者对氯胺酮的抗抑郁治疗更为敏感。但本研究的研究对象均为单相抑郁患者，氯胺酮单次给药的抗抑郁疗效持续时间不足1周。如何在不产生氯胺酮依赖的同时，进行氯胺酮的持续和维持治疗，以及氯胺酮对双相抑郁的疗效如何，是否有转躁的可能，尚需进一步的研究。