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氯胺酮
全新抗抑郁药艾司氯胺酮:上市背后的故事
2019-06-19 10:34:39 来自:医脉通 作者:杜新忠转 阅读量:1
作者:Jean Kim, M.D, Tiffany Farchione, M.D, Andrew Potter, Ph.D, Qi Chen, M.D, M.P.H, and Robert Temple, M.D. (美国食品药物监督管理局,FDA)
  
  抑郁症是全球范围内的重大挑战,损害患者的工作能力、社会功能及总体健康,缩短预期寿命,对医疗系统造成了沉重的负担。尽管目前已有很多抗抑郁治疗手段,但至少有三分之一的抑郁症患者在两种抗抑郁药治疗后无显着反应,即难治性抑郁患者。相比于一般人群及非难治性患者,难治性抑郁患者的自杀风险更高,其中至少三分之一曾尝试自杀。
  
  迄今为止,只有一种药物获得美国食品药物监督管理局(FDA)批准治疗难治性抑郁,即以固定剂量复方的奥氮平-氟西汀合剂。并且,大部分抗抑郁药起效需要数周,患者需要其他安全有效、尤其是起效更快的抗抑郁药。
  
  上市之路
  
  今年,FDA批准氯胺酮的S-对映异构体——艾司氯胺酮上市。研究显示,该药可快速改善难治性抑郁患者的症状。
  
  氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂,1970年作为麻醉药获批上市。此后,由于存在解离效应,氯胺酮被视为可滥用的药物(“K粉”)而名声不佳,然而,近年来的初步证据显示,氯胺酮具有快速(数小时起效)的抗抑郁效应。鉴于抑郁症患者迫切需要快速改善抑郁及自杀危机,以及恢复社会及职业功能,氯胺酮的这一属性颇具吸引力;毕竟抑郁发作持续时间越长,患者、患者家庭、社会及医疗系统的负担及成本就越高。
  
  针对难治性抑郁,艾司氯胺酮的疗效及安全性分别在三项为期4周的安慰剂对照平行组研究(3001、3002研究,受试者为18-65岁成人;3005研究,受试者为65岁及以上老年人),以及一项时间更长的随机化停药研究(3003研究)中接受了检验。此外,艾司氯胺酮的长期安全性还在一项为期12个月的开放标签安全性研究(3004研究)中得到了探讨。
  
  考虑到难治性抑郁的严重性,以及患者需要接受一种潜在有效的抗抑郁治疗的伦理要求,前三项研究中的所有患者在随机化时均开始使用了一种新的口服抗抑郁药,且贯穿整个研究过程,并在此基础上联用艾司氯胺酮或安慰剂,而非单用艾司氯胺酮或安慰剂。抑郁严重度使用MADRS评估;该量表得分范围0-60分,得分越高提示抑郁症状越重。
  
  阳性结果:3002和3003研究
  
  3002研究中,患者被随机分配联用安慰剂或艾司氯胺酮(56mg或84mg,由医生决定,每周2次经鼻给药)组。该研究显示,第28天时,联用艾司氯胺酮者抑郁症状改善较安慰剂更显着,优势具有统计学意义。并且,早在研究第2天(研究第一个观察点),艾司氯胺酮即呈现出明显的治疗效应——这一起效速度不同寻常。
  
 
图1 3002研究的主要结果(Kim J, et al. 2019)
  
  3003研究中,经艾司氯胺酮治疗16周后有效的难治性抑郁患者被随机分入艾司氯胺酮维持治疗组(56mg或84mg,每周一次或两次经鼻给药,基于临床疗效而定)或换用安慰剂组,且所有受试者均持续使用基础口服抗抑郁药。研究对获得治愈(MADRS总分≤12)及治疗有效(MADRS总分较基线下降≥50%,但未达到治愈标准)的患者分别进行了随机化。结果显示,无论是治愈组还是治疗有效组,继续使用艾司氯胺酮者自基线至抑郁复发的时间均显着长于换用安慰剂组。
  
  本项研究为我们提供了重要的信息:对于艾司氯胺酮初始治疗有效的患者,艾司氯胺酮在一个月以上的治疗中仍有效。研究对象接受了至少16周的艾司氯胺酮治疗,中位随访时间3个月,最长随访时间达到20个月。
  
  判定抗抑郁药“具有显着疗效”时,FDA一般要求该药拥有两项阳性结果的短期、充分、对照设置良好的研究,而随机化停药研究通常在药物获批后开展,以支持抑郁维持治疗的补充适应证。对于艾司氯胺酮而言,FDA的态度更为审慎,要求在正式获批前即开展一项随机化停药研究,旨在解答关于该药的关键问题——疗效是否持久,以及确定适宜的维持期给药频率(如每周一次或每两周一次)。这些问题之所以尤其重要,是因为艾司氯胺酮的药代及药效动力学性质较为特殊(起效快,但代谢也快),且长期使用时疗效衰减的可能性尚不明确。
  
  在这一背景下,3002研究和3003研究共同论证了艾司氯胺酮的抗抑郁疗效、效应持续时间、给药间隔及安全性。
  
  阴性结果:3001和3005研究
  
  此外,另两项短期研究,即3001研究和3005研究,则未能得到有关艾司氯胺酮疗效的阳性结果。其中,3001研究将两个固定剂量(56mg和84mg)的艾司氯胺酮与安慰剂进行了比较;结果显示,高剂量艾司氯胺酮相比于安慰剂未能显示出显着的疗效优势。基于预设的研究顺序,鉴于高剂量已经失败,故低剂量虽然在数值上优于安慰剂,最终也未正式进行评估。不过,无论是56mg还是84mg,艾司氯胺酮的抗抑郁起效速度均与3002研究类似,第2天即显示出显着疗效。
  
  虽然3005研究(针对65岁及以上老年人)未能呈现出艾司氯胺酮的显着疗效,但基于3002研究,艾司氯胺酮的疗效并不随患者年龄的升高而衰减,这也打消了我们的顾虑。
  
  基于我们的经验,即便是已获批上市的抗抑郁药,若开展短期随机对照研究,也有大约50%的研究无法得到统计学阳性结果。对于艾司氯胺酮而言,一项阳性结果的短期研究,以及一项阳性结果的随机停药研究,已经为该药的有效性提供了充分的证据。
  
  利弊权衡
  
  滥用潜力是艾司氯胺酮的一个重大的安全性顾虑,这一顾虑主要来自氯胺酮作为“俱乐部药物”的不良名声,以及对处方药流通及误用的意识。使用艾司氯胺酮后可出现急性解离及镇静效应,上述效应被认为可导致滥用。艾司氯胺酮还可一过性地升高血压,一些患者的升高幅度超过40mmHg;该效应在给药大约40分钟后达到高峰。医务人员需要在艾司氯胺酮给药后至少2小时内监测患者的血压。
  
  一方面,艾司氯胺酮存在上述风险;另一方面,难治性抑郁是一种存在巨大未满足需求的严重疾病,而艾司氯胺酮可以为患者带来疗效获益。权衡利弊,FDA最终批准艾司氯胺酮上市,但同时附加了一道“安全门”,即风险评估及减轻策略(REMS),旨在降低镇静、解离、滥用及误用所造成的严重不良转归风险,同时为难治性抑郁患者提供接受到这一有效治疗的途径。艾司氯胺酮必须在有医疗监测条件、能够针对不良反应开展至少2小时监测的医疗机构处方及给药,而流通艾司氯胺酮的药房必须确保药物仅分发给REMS认证的诊所及医院。
  
  除了要求REMS作为批准艾司氯胺酮上市的条件外,FDA官方也关注到了REMS对患者用药机会的潜在影响。2019年2月12日,FDA精神药物顾问委员会与药物安全性及风险管理顾问委员会举办联合会议,与会者表达出了这一顾虑。占明显大多数的委员强烈支持批准艾司氯胺酮上市,但他们也关注到,居住在医疗服务不足地区的难治性抑郁患者可能被迫经过长途交通才能使用到该药,进而影响药物可及性及治疗依从性。未来的上市后用药经验,以及开展更多研究(如评估更长的给药间隔),有望催生提高药物可及性的新手段。
  
  此外,决定是否批准艾司氯胺酮上市时,我们也从患者角度进行了考虑。我们回顾了临床研究中关于功能转归指标的数据,以及来自患者利益团体及个人的反馈。总体而言,大家普遍关注的主题是:难治性抑郁患者亟需额外的治疗手段。
  
  结语
  
  艾司氯胺酮是难治性抑郁——一种严重的、危及生命的疾病的新型治疗手段,起效快速是使用该药治疗的核心获益之一。上文提到的研究显示,与新近启用的口服抗抑郁药联用时,艾司氯胺酮能够带来具有临床意义的疗效获益。
  
  伴随着用于确保安全用药及降低滥用风险的REMS项目的实施,艾司氯胺酮的收益-成本比较为理想,可作为难治性抑郁现有治疗手段的重要补充。
  
  文献索引:Kim J, Farchione T, Potter A, Chen Q, Temple R. Esketamine for Treatment-Resistant Depression - First FDA-Approved Antidepressant in a New Class. N Engl J Med. 2019 May 22. doi: 10.1056/NEJMp1903305. [Epub ahead of print]
[责任编辑]杜新忠
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