这种名为NV-5138的药物，在啮齿类动物模型中的效果模仿了麻醉剂氯胺酮的快速作用。氯胺酮最近被FDA批准用于对其他药物无反应的抑郁症患者。然而，使用氯胺酮和艾司氯胺酮仍然存在安全隐患，这两种药物都有可能诱发类似精神病的状态，也有可能被滥用。

　　

　　研究者称，这一研究提出了开发一种新药的可能性，比如NV-5138，这种新药不仅反应迅速，而且比目前的氯胺酮配方更有效、更安全。慢性抑郁症的特征是突触和脑细胞之间失去联系。这项新的研究表明，给小鼠服用NV-5138一天后，树突棘的数量增加。NV-5138是一种实验性小分子药物，模仿氯胺酮对抑郁症的作用。

 

　　

　　临床前研究表明，快速作用的抗抑郁药，包括氯胺酮，需要刺激mTORC1（雷帕霉素作用靶点复合物1）信号。该通路受神经元活动、内分泌和代谢信号的调控，尤其是氨基酸亮氨酸，亮氨酸通过与上游调节因子sestrin结合激活mTORC1信号传导。Sestrins是一类进化上保守的蛋白质家族，它们作为代谢稳态的重要调节剂，抑制氧化应激，参与一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路等重要活动。

　　

　　在这项新研究中，研究人员检测了NV-5138的抗抑郁作用，这是一种新型的高选择性sestrin小分子调节剂，可以穿透血脑屏障。结果表明，单剂量的NV-5138产生快速和持久的抗抑郁作用，并迅速逆转由长期压力暴露引起的快感缺乏。NV-5138的抗抑郁作用需要BDNF释放。NV-5138给药迅速增加了mPFC中的突触数量和功能，并逆转了由慢性应激引起的突触缺陷。

　　

　　这种实验药物并不像氯胺酮那样直接刺激神经元活动，但与氯胺酮一样，它刺激神经元之间突触或连接的生长，而突触或连接的缺失与慢性应激和抑郁有关。在快感缺乏症小鼠模型中，施用NV-5138后可观察到突触连接标记物迅速恢复，快感缺乏症是抑郁症的核心症状，其特征是无法体验快乐。小鼠服用单剂量的药物后，其他与抑郁相关的行为也有明显改善。

　　

　　总之，该结果表明，NV-5138通过激活mTORC1通路和BDNF信号传导，产生快速的突触和抗抑郁行为反应，表明sestrin的药理学调节是快速作用抗抑郁药物开发的一种新方法。该药物由资助这项研究的Navitor Pharmaceuticals Inc.开发，目前正在对人类患者进行I期测试。