氯胺酮属于NMDA受体拮抗剂，可快速减少抑郁症患者的自杀观念。该药起效很快，但疗效持续时间也较短。研究者正在探索延长其疗效持续时间的方法，包括多次给药及高强度认知行为治疗等。

　　

　　如上所述，Abdallah博士及其同事的初衷并非探索雷帕霉素对氯胺酮抗抑郁效应的延长作用。“啮齿类动物研究中，氯胺酮似乎通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路发挥效应，而雷帕霉素则可阻断该通路。”研究者希望在人类受试者中进一步确认，雷帕霉素能否阻断氯胺酮的抗抑郁效应。

　　

　　本项研究中，23名抑郁症患者被随机分配使用雷帕霉素6mg组或安慰剂，给药2小时后接受氯胺酮0.5mg/kg静脉输注治疗。至少2周后，受试者交叉重复上述步骤，即之前使用雷帕霉素者换用安慰剂，使用安慰剂者换用雷帕霉素。研究者指出，之所以将时间间隔定为2周，原因在于大部分患者在接受单次氯胺酮治疗2周后即会复发。

　　

　　结果显示，雷帕霉素不仅没有阻断氯胺酮的抗抑郁效应，甚至恰恰相反。相比于安慰剂，雷帕霉素组受试者在氯胺酮给药2周后的MADRS总分（本项研究的主要转归指标）改善方面显著优于安慰剂（P = .04）。此外，氯胺酮给药2周后，雷帕霉素组受试者的有效率显著高于安慰剂组（41% vs. 13%, P = .04），治愈率也显著高于安慰剂组（29% vs. 7%, P = .003）。

　　

　　事后分析显示，氯胺酮给药3天（P = .04）及5天（P = .02）后，接受雷帕霉素预治疗的患者抑郁得分均显著低于安慰剂组。

　　

　　研究者怀疑，解离效应副作用在雷帕霉素组可能更显著，进而介导了以上结果。然而，雷帕霉素组与安慰剂组在这一维度上并无显著差异。此外，两组的焦虑水平、氯胺酮血药浓度、C反应蛋白、血沉等指标同样无显著差异。

　　

　　

　　Abdallah博士指出，前临床研究与临床研究在雷帕霉素的给药方式上存在重要差异：前临床研究中，雷帕霉素被直接给予大鼠的前额叶皮质，而人类受试者则为全身给药。研究者猜测，只有前一种给药方式下，雷帕霉素才可阻断氯胺酮的抗抑郁效应。

　　

　　就机制而言，Abdallah博士猜测，雷帕霉素或可提供额外的抗炎效应，而这可以增强氯胺酮对突触的效应。“这是最重要的问题。目前我们猜测，氯胺酮治疗可增加突触可塑性，但神经炎症可能会将情况恶化至治疗前的水平。通过给予免疫抑制剂，我们得以延缓这一进程，或在更长的时间内稳定氯胺酮带来的突触变化。”

　　

　　另一种可能性在于自噬效应。近年来有研究显示，雷帕霉素与自噬效应相关，该药甚至具有抗衰老属性。“自噬效应由mTORC1通路介导，其主要功能是移除细胞不需要的成分，这对于神经可塑性而言至关重要。通过使用雷帕霉素增强自噬效应，我们也可以延长氯胺酮治疗后突触改变持续的时间。”

　　

　　Abdallah博士还指出，这一发现看似偶然，实在暗合抗抑郁治疗的一大趋势。无论是三环类抗抑郁药、氯胺酮还是雷帕霉素，无一不是偶然所得。然而如前所述，鉴于本项研究仍处于初级阶段，解读其结果仍需谨慎。此外，长期使用氯胺酮的安全性问题也明确存在。

　　

　　

　　作为对本项研究的评论，匹兹堡大学精神科Rebecca B. Price博士认为，本项研究为我们提供了重要的信息。“本项研究相当激动人心，是我本人见过的最清晰、最有潜力的氯胺酮协同治疗手段。”

　　

　　Price博士并未参与本项研究，但正在尝试通过认知训练增强突触可塑性，以增强氯胺酮的疗效。“我相信，未来快速起效的抗抑郁治疗可以做到既快速，疗效持续时间又长。”Price博士指出。