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氯胺酮
用K粉治疗抑郁?难道是以毒攻毒?
2018-04-05 11:31:06 来自:医学界精神病学频道 作者:杜华阳 阅读量:1

氯胺酮化学组成
  
  我们熟知的“K粉”是一种麻醉药品,同时也是一种管制毒品。中文名称是:氯胺酮,化学组成是:2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮。近年来,发现作为麻醉药品的氯胺酮,在快速抗抑郁上有重大作用。
  
  抗抑郁药物的作用机制
  
  抗抑郁药于20世纪50年代问世,从非选择性选择性抑制 5-羟色胺和NE再摄取,到选择性 5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制药(SSRIs)的开发,使抗抑郁治疗有了突破。在20世纪90年代以后,抗抑郁药物成为发展最活跃的一类药物,同时,不断有新型的抗抑郁药物上市并应用于临床。
  
  结合这些抗抑郁药物的组成,主要有三环类、杂环类、选择性5-HT再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制药这4类。具体的分类如下:

  
  无论是哪种抗抑郁药物,作用的靶点都是抑制5-HT和NE再摄取,抑制单胺代谢,使神经细胞突触间隙的5-HT或者是NE浓度增加,从而提高5-HT或NE能神经传递而发挥抗抑郁作用。 具体作用示意图如下:

  
  氯胺酮抗抑郁的机制
  
  氯胺酮是一种非巴比妥类静脉麻醉剂,最先用于手术操作时对动物或人体进行麻醉。临床实验显示小剂量的氯胺酮注射可以迅速缓解抑郁症状,抑郁症状在注射后几小时,甚至几十分钟内就会得到缓解。氯胺酮缓解抑郁症状的机制是什么?
  
  人们对氯胺酮抗抑郁的认识有一个过程,最初人们认为,谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质,氯胺酮能够抑制细胞中谷氨酸受体,使得胞外的谷氨酸增多,起到引起兴奋抗抑郁的作用。所以,氯胺酮抗抑郁的效果是由于它能够阻断NMDA谷氨酸受体的功能。
  
  但是NMDA受体的拮抗剂在临床实验中并没有产生像氯胺酮那样强劲并且持续的抗抑郁效果。显然,人们认为氯胺酮抑制NMDA受体,起到抗抑郁的效果的机制是错误的。(PS:写出该机制,主要是方便大家阅读早期文献时知道其错误的原因。)

  
  氯胺酮抗抑郁机制的错误认识
  

氯胺酮代谢产物:(2R,6R)-HNK
  
  氯胺酮有一种称为(2R,6R)-HNK的代谢产物,其在在小鼠实验中抗抑郁的效果与氯胺酮相似。如果用药物阻断氯胺酮的代谢过程,这会防止代谢物的产生,同时也阻断了氯胺酮抗抑郁的效果。与氯胺酮不同的是,(2R,6R)-HNK并不会抑制NMDA受体的功能。
  
  它反而会激活另外一种谷氨酸受体(AMPA受体)。阻断AMPA受体的功能同时也会阻碍(2R,6R)-HNK在小鼠中的抗抑郁作用。这些实验证明激活AMPA受体,而不是抑制NMDA受体,是导致迅速缓解抑郁症状的原因。该机制是目前大家认为氯胺酮抗抑郁的机制。为了方便大家理解,做了如下简图:
  

氯胺酮抗抑郁的机制示意图
  
  目前文献中,除了氯胺酮代谢产物抗抑郁,增加体内(2R,6R)-HNK浓度,以及激动AMPA受体均可以不同程度的起到抗抑郁的作用。也为以后相关药物的研发提供了思路。
  
  氯胺酮抗抑郁好处
  
  市面上常用的抗抑郁药物(三环、杂环类等药物)需要服用4-6周之后才可以见效。氯胺酮注射对抗抑郁的好处有两方面,一方面起效作用快,几十分钟内、几小时迅速缓解抑郁症状;另一方面是持续时间长,一次注射后抗抑郁效果可以维持一周甚至更长,而不是天天注射。
  
  氯胺酮在治疗抑郁症方面有显着的疗效,但同时也是管制药品,具有致幻,上瘾等神经系统的副作用,导致它可能被滥用。因此,氯胺酮在治疗抑郁症方面的实用性有限。在可预见的未来,氯胺酮可能在严重抑郁症治疗方面得到应用,可以缓解治疗抑郁症患者的严重甚至自杀念头,成为新一代抗抑郁药物。
  
  虽然氯胺酮具有成瘾性等副作用,但其起作用的代谢产物(2R,6R)-HNK不具有任何的成瘾性以及氯胺酮具有的副作用,(2R,6R)-HNK药物的研发是当下抗抑郁药物的新宠,相信不久就会面世。
  
  用“K粉”治疗抑郁,看似惊人,其实有其独特的机制。在抑郁发病率逐年升高的当下,抗抑郁药物多些真不为过,尤其是缺少类似氯胺酮这样迅速缓解抑郁的药物。
  
  参考资料:
  
  NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites。
  
  Ketamine lifts depression via a byproduct of its metabolism。
  
  奈特药理学彩色图谱,2006年版。
[责任编辑]杜新忠
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