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氯胺酮
氯胺酮阻断外侧缰核簇状放电的快速抗抑郁机制
星形胶质细胞中Kir4.1驱动外侧缰核神经元簇状放电介导抑郁症发生
2018-02-20 11:01:23 来自:医脉通 作者:杜新忠转 点击量:
  不久前,浙大头条号就曾报道过胡海岚的研究组以长文形式发表在science上的研究发现——胜负经历重塑丘脑到前额叶皮层环路以调节社会竞争优势,即发现了能让最后一名逆袭到第一名的“秘密”。
  
  这次,胡海岚带来的两项成果,揭示了快速抗抑郁分子的作用机制,推进了人类关于抑郁症发病机理的认知。根据世界卫生组织(WHO)介绍,目前全球有超过3亿人患有抑郁症,抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一,抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计。
  
  过去几十年中,人们逐渐认识到,抑郁症并不是简单的心理出现问题,而是大脑发生了病理性的改变。传统的理论认为,大脑中的一些化学物质,比如和情绪、活力相关的多巴胺、5-羟色胺等单胺类递质的减少引起了抑郁症。目前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度。
  
  基于科学研究的进步,人类在应对很多疾病时可以做到药到病除。比如,服用抗生素之后几小时就可以有效地抑制炎症感染。然而,“针对精神类的疾病,尤其是抑郁症,药物起效的时间往往非常缓慢,需要几周甚至几个月。而且只在20~30%左右的病人中起效。”胡海岚指出,“这提示目前的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用,我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心。”
  
  近年来科学家们意外发现,毒品“K粉”的主要成分——氯胺酮,竟然对抗抑郁有着“奇效”:低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果,起效时间在一小时以内,并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。它迅速引起了脑科学界的研究兴趣:
  
  氯胺酮作用于大脑中的什么部位?在哪些细胞上起作用?它为何能快速起到抗抑郁的效果?这些疑问,将是是人类进一步认识与治疗抑郁症的关键。
  
  为什么“毒品”在此时会变成“良药”?在第一篇Nature论文Ketamine blocks bursting in lateral habenula to rapidly relieve depression中,胡海岚研究组发现, 我们大脑中外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件,而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。
  
  原来,我们的大脑中,有两个中心,一个“奖励中心”,一个“反奖励中心”。位于大脑海马体下方的外侧缰核区域,就是一个“反奖赏中心”,控制着我们大部分的负面情绪:恐惧、紧张、焦虑。
  
  当这个反奖赏中心的放电模式由单次放电转化为簇状放电时,就像霰弹枪变成了机关枪,密集高效地射出负面情绪的子弹时,不管是人还是小鼠,就会感到不开心,感到抑郁。
  
  为了证实这一机制,课题组进行了经典的“强迫游泳”实验。当小鼠掉入“水池”中,正常小鼠会表现出积极的求生挣扎,而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”——瞬间放弃,进入悬浮不动的状态。研究组通过光遗传学技术,实时诱发小鼠外侧缰核的簇状放电,结果显示,原本不抑郁的小鼠瞬时地会表现变得“生无可恋”。
  
  这是在抑郁症领域内首次实现了只改变某个脑区的放电模式,从而诱发抑郁样行为。氯胺酮的快速起效的谜团,也在实验中得以解开。原来,外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR;而氯胺酮,正好是NMDAR的阻断剂,它的出现,阻断了NMDAR发挥作用,也就完全阻断了外侧缰核神经元的簇状放电,让我们能够重新获得活力、感知快乐。
  
  “这一系列研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制——即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电,进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制,最终产生快速抗抑郁的疗效。”胡海岚说。
  
  在第二篇Nature论文Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression中,胡海岚团队揭示了存在于胶质细胞中的的钾离子通道Kir4.1,对引发神经元的簇状放电至关重要。
  
  胡海岚团队的研究成果提示了一个新的抑郁模型:在外界压力刺激下,大脑的“反奖赏中心”-外侧缰核-中胶质细胞Kir4.1离子通道表达上调,造成神经元胞外钾离子浓度的下降,促使神经元由单个放电转化为簇状放电模式,进而造成对下游奖赏中心(包括腹侧被盖区VTA与中缝背核DR)的过度抑制,进而导致了快感缺失与行为绝望等抑郁表型。新型抗抑郁药物氯胺酮能够有效阻断外侧缰核的簇状放电从而起到快速抗抑郁的作用。
  
  胶质细胞和神经元细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外,形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现,当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的高表达时,神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除,导致神经元的超极化,进而诱发簇状放电。“钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系,这是我们发现的大脑中神经元细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。”胡海岚说。
  
  在这一系列研究中,胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性,“虽然药物研发的道路很漫长,但是我们已经看见了曙光,并且迈出了第一步。”胡海岚说。
  
  事实上,从2008年开始,胡海岚就专注于情绪和社会行为的神经生物学基础这一前沿脑科学领域。2013年,她就曾在《科学》杂志发表论文,揭示了大脑外侧缰核“失望分子”βCaMKII在抑郁症中起着关键作用。
  
  十年磨剑,一朝见锋芒。这一次的研究,胡海岚研究组不仅延续了前期的科研成果,发现了大脑中特殊部位的特殊放电模式与抑郁症的关系,还找到了可能更适合做为药物靶点的“抑郁分子”。《自然》中国区总监印格致评论,胡海岚团队的这两项研究未来或将对数千万抑郁症患者的生活产生重要的影响。
  
  用实力说话,整个团队坚信不会被拒稿
  
  发现抑郁症的形成和大脑中一个反奖赏中心——缰核的簇状放电方式密切相关;发现氯胺酮可以完全阻断这种簇状放电,通过和缰核里一个离子通道的结合;发现谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1能够作为快速抗抑郁分子靶点;
  
  《自然》杂志评审人对这一系列重大突破给予了很高评价:“关于外侧缰核NMDA受体参与介导簇状放电和氯胺酮的抗抑郁作用的发现非常重要、创新,并且具有广泛的意义。”这篇迷人的论文发现了一种不同寻常的神经元和胶质细胞的相互作用。”
  
  原始出处:
  
  Yan Yang , Yihui Cui , Kangning Sang , Yiyan Dong , Zheyi Ni , Shuangshuang Ma  & Hailan Hu. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression.Nature volu554, pages317–322 (15 February 2018)
  
  Yihui Cui, Yan Yang, Zheyi Ni, Yiyan Dong, Guohong Cai, Alexandre Foncelle, Shuangshuang Ma, Kangning Sang, Siyang Tang, Yuezhou Li, Ying Shen, Hugues Berry, Shengxi Wu & Hailan Hu.Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression.Nature volume 554, pages 323–327 (15 February 2018)
[责任编辑]杜新忠
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