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氯胺酮
精神病学驯服了“氯胺酮”这只“老虎”?
2018-01-14 10:26:52 来自:大话精神 作者:psychiatry-salon 阅读量:1
  氯胺酮作为麻醉剂已问世大约50年,它对中枢神经系统谷氨酸系统具有较大的影响,尤其是对天门冬氨酸受体具有较好的阻断作用。临床证明谷氨酸系统会参与情绪紊乱,一些研究已经发现氯胺酮具有快速抗抑郁的作用。此外,数据表明氯胺酮对创伤后应激障碍以及强迫症具有较好的疗效。然而,在单次输注氯胺酮的条件下,症状改善持续时间短暂。值得关注的是,在对啮齿类动物模型的临床试验中,氯胺酮与神经毒性具有联系,并且公认会引起拟精神病的副作用以及药物成瘾。
  
  虽然已经证明在亚麻醉剂量条件下,氯胺酮的一次或多次给药是安全的,但对于其长期使用的安全性尚未确定,研究者们对氯胺酮可能的作用机制以及未来的研究方向进行了探讨。
  
  前言
  
  氯胺酮是二元化合物,它既具有神经保护性,也具有神经毒性。它具有药物成瘾性,但也被用来治疗上瘾。它是麻醉不可或缺的成分,对于氯胺酮的长期抗抑郁和抗焦虑作用,精神病领域必须权衡其利弊关系。
  
  氯胺酮阻断天东门氨酸受体的发现促进了对精神病机制的新研究,新的氯胺酮用于抑郁症和焦虑症的数据令人目不暇接,氯胺酮诊所在多个美国城市如雨后春笋般冒出。
  
  本文回顾了氯胺酮治疗精神疾病的数据,并且讨论了氯胺酮用药的安全性及其作用机制。为总结氯胺酮在精神病人群中的使用情况,以“氯胺酮”、“重度抑郁症”、“强迫症”和“创伤后应激障碍”为检索词进行了文献的检索与分析。
  
  氯胺酮对抑郁症的作用
  
  基于在动物抑郁症模型中谷氨酸功能障碍的数据和在这些模型中药物阻断天东门氨酸受体的结果,Berman等人首先提出了假设,认为氯胺酮对人体具有抗抑郁作用。目前,已经进行了七组随机的、对照效果良好的氯胺酮单次输注和其他治疗的试验。其中的五组实验涉及氯胺酮与生理盐水的注射,两组患者具有双相抑郁症,其余为单极抑郁。
  
  在所有这些研究中,输注生理盐水的患者在24小时内基本没有出现抗抑郁效果,而输注氯胺酮的患者则出现了较好的抗抑郁反应,其疗效通常在输注几天或一周后减退。
  
  通过简明精神病评定量表,发现在输注过程中,氯胺酮的游离效果比较常见,但在输注20-30分钟后这种现象便会消失。
  
  Murrough等人使用短效苯二氮咪达唑仑作为“活性安慰剂”。之所以选择咪达唑仑,是因为它可以静脉输注且与氯胺酮具有相似的药代动力学。结果发现氯胺酮组响应率更高,但用咪达唑仑治疗的患者也有一定的效果,这是一个惊人的发现。
  
  除这些随机、控制对照比较研究外,有几个案例研究和开放性标签的单次输注氯胺酮研究具有迅速的抗抑郁响应,该响应一般在输注几天到两周内回归到基线。此外,Chilukuri等人随机的给抑郁症患者静脉输注0.5mg/kg的氯胺酮,输注时间超过40分钟,对照组为肌肉注射0.5mg/kg或者0.25mg/kg的氯胺酮,在给药2小时到3天内发现了相似的抗抑郁效果。然而,这项研究中没有未输注氯胺酮的对照组。
  
  单次输注氯胺酮显示除了较好的抗抑郁疗效,那一系列的多次输注能否具有更大的响应率?这类似于电休克治疗的一个疗程,在这种情况下,病人接受一系列电休克治疗,一般每周治疗两次或三次,直至症状发生极大改善。目前有三组数据阐明了多次输注氯胺酮治疗抑郁症。
  
  Murrough等人报道了单项研究的两个阶段,对6例抑郁症患者进行了每周三次的氯胺酮输注治疗,每次输注剂量为0.5mg/kg,输注时间超过40分钟。抑郁分值减少最多的是第一次输注之后,其后的分值趋于稳定。因此,超出第一次输注之后,抗抑郁效果并没有得到较大的提升。
  
  在多次输注氯胺酮的另一项研究中,Rasmussen等人对抑郁症患者进行了每周4次,每次0.5mg/kg,输注时间超过100分钟的氯胺酮输注治疗。在10例患者中,有5例达到了缓解标准,其中,1例患者在输注1次后达到了缓解标准,3例患者在输注2次后达到了缓解标准,1例患者在输注4次后达到了缓解标准。这些数据表明,多次输注可以强化治疗效率。
  
  Lara等人使用了剂量非常小的氯胺酮(10mg)让患者每2-7天间隔舌下含服,发现在26例患者中,有20例达到了缓解或者响应。然而,该研究并没有系统的评估抑郁症严重程度,也没有应用标准化的抑郁量表评分。值得注意的是,即使如此小的剂量仍对大部分的抑郁症患者起到了一定了治疗疗效。
  
  Chasemi等人随机选取了18例住院的抑郁症患者,在同一个时间段对其按常规进行了三次的电休克治疗,或者是以0.5mg/kg的剂量进行三次氯胺酮的输注,每次输注时间超过40分钟。抑郁症评级显示,在治疗的一周内或者一周后,用氯胺酮治疗的患者显示出了较低的分数。几乎所有输注氯胺酮后症状的改善都与第一次输注氯胺酮有关,此后分值保持不变。
  
  目前,有关氯胺酮的三分之二的研究证明,多次输注氯胺酮并不能够增强疗效,然而,三分之一的研究却显示了多次输注的强化效果。
  
  氯胺酮治疗抑郁症的另一个重要临床问题是复发率。如果氯胺酮不能达到持续改善症状的效果,那么它是没有临床治疗价值的。在一项对13例患者用氯胺酮治疗的研究中,有8例在输注一个月后复发,而在另一项研究中,27%的氯胺酮治疗患者在输注一个月后没有复发。在Rasmussen等人的输注试验中,五分之二的患者在输注一个月之后情况仍维持在改善状态。在Murrough等人的多次输注研究中,83天内无复发现象的患者数量达到了25%。
  
  这些多次输注研究表明,这种更积极的治疗方法可能与更持久的改善有关。到目前为止,没有与“氯胺酮维持性治疗”相关的研究来验证多次氯胺酮输注可以预防复发。在Lara等人低剂量舌下含服氯胺酮的报告中,暗示了一部分病人是以正在进行的方式吸收氯胺酮,然而,没有结果数据表明这种方式与疗效的相关性。
  
  许多研究数据已经表明,用氯胺酮治疗的抑郁症患者的自杀倾向得到了有效的控制。然而,目前尚不确定氯胺酮是否具有特定的抗自杀效果,或者自杀症状减少的出现是否是仅仅与其他抑郁症状相关。
  
  氯胺酮的常态是砂氯胺酮的外消旋混合物,有些对于这两种异构体不同影响的研究。Zeilhofer等人指出,在阻断天东门氨酸受体方面,S型氯胺酮的功效大约是R型氯胺酮功效的两倍。另一些人表明,这两种异构体对大鼠伏隔核和基底神经节内多巴胺和血清素的外排具有不同的功效,这表明S型氯胺酮可能具有更大的拟精神病作用。
  
  Paul等人发现,在两个抑郁症患者中,S型氯胺酮的输注没有造成外消旋氯胺酮的游离副作用。Hashimoto等人认为R型氯胺酮的耐受性更好。Vollenweider等人在一项给健康志愿者输注两种氯胺酮异构体的研究中发现,S型氯胺酮会造成更多的拟精神病,而R型氯胺酮则更能够产生轻松的效果。因此,R型氯胺酮具有更好的耐药性存在争议,需要进一步对氯胺酮两种异构体的治疗差别和副作用进行研究。
  
  其他精神病领域的临床应用
  
  Mills等人对饮食紊乱患者进行了多次氯胺酮输注,以20mg/h的速度静脉输注氯胺酮10h,并且对患者在5-21天的间隔内进行多次输注。9例患者达到了饮食紊乱改善的效果,并且其行为和情绪都得到了改善,6例患者并没有得到治疗疗效。输注的数量范围为2到5,平均值为5.8。
  
  Bloch等人对10例患者输注了0.5mg/kg的氯胺酮,输注时间超过40分钟,在至少3天的时间内监测强迫症患者以及抑郁症患者症状变化。结果表明,强迫症患者的症状没有明显改善,而抑郁症患者则有所改善。此外,这些研究人员在一份单独的报告中指出,两例强迫症患者在进行了多次的氯胺酮输注之后出现了自杀倾向。在对强迫症的随机交叉试验中,Rodriguez等人发现,在对患者进行0.5mg/kg、输注时间40分钟的氯胺酮输注之后,其强迫程度得到了大幅度的降低,而同样条件下输注生理盐水强迫程度并没有得到改善。在对患者进行随后的一周随访中发现,氯胺酮的改善程度得到了有效的持续。
  
  在对创伤后应激障碍的随机非交叉试验中,Feder等人对41例患者分别输注了0.5mg/kg的氯胺酮和0.045mg/kg咪达唑仑,并在接下来的7天内随访了其应激障碍的严重程度。结果表明,氯胺酮能够大幅度的降低严重等级,同时咪达唑仑也达到了令人欣喜的效果。
  
  一个有趣的观念是,氯胺酮的迷幻程度或许能够以一种“氯胺酮辅助心理治疗”技术来推动心理治疗的自我意识。Krupitsky、Grinenko等人已经用氯胺酮与心理治疗一起来达到治疗成瘾的目的。
  
  利用其麻醉特性,氯胺酮在精神病领域的最后一个应用是:使用氯胺酮作为电休克治疗的麻醉剂。氯胺酮的抗抑郁性质是否能够提高电休克治疗的临床疗效,这仍是个问题。
  
  近三年的氯胺酮麻醉临床试验以及其在电休克治疗中麻醉效果的增强,均没有发现其额外的收益,而其他研究人员发现,当氯胺酮作为电休克治疗的麻醉剂或者作为增强麻醉效果使用时,患者的抑郁程度会改善的稍微快一点儿。
  
  氯胺酮或许能够保护与认知功能障碍相关的癫痫发作,鉴于此,Loo等人在对患者电休克治疗过程中进行了深入的神经心理测试,发现氯胺酮添加到另一种麻醉剂中使用时,并没有达到更好的认知效果。由于氯胺酮作为麻醉剂应用到电休克治疗的过程中会引起患者烦躁不安的反应,本文不建议在电休克治疗过程中使用氯胺酮。
  
  氯胺酮使用的安全性问题
  
  氯胺酮作为一种临床上大量使用的化合物,已使用了50余年,其应用领域从麻醉药到止痛药,如今又应用于抑郁症和焦虑症的治疗。然而氯胺酮也有比较危险的副作用,比如拟精神病和精神游离以及潜在的药物成瘾。包括美国在内的很多国家已经对氯胺酮进行了高度的管制,已经有一些证据表明,长期使用氯胺酮可能会对神经系统产生影响,比如膀胱病理学。
  
  Olney和他的同事发现,天东门氨酸受体阻断药物能够引起后扣带以及动物扣带皮层空泡的改变。这些所谓的“Olney病变”应引起临床医生的高度警惕,这些变化可能发生在人体中并且具有永久性。
  
  天东门氨酸阻断剂如氯胺酮等药物,可能会导致“大脑受损”,这在一些文献中一直是个争议,但毋庸置疑的是,氯胺酮可引起包括拟精神病和精神游离反应在内的副作用。
  
  实际上,亚麻醉剂量氯胺酮的输注已经被应用于精神分裂症患者。Olney和他同事甚至为精神分裂症的神经生物学提出了一种天东门氨酸受体机能减退模型。假说的关键是,通过对伽马氨基丁酸神经元的影响,天东门氨酸受体机能减退会导致谷氨酸系统脱抑制,从而导致谷氨酸超负荷工作,通过“兴奋性中毒”导致一系列的大脑异常。
  
  需要强调的是,只有在长期大剂量接触到天冬门氨酸受体阻断剂情况下才会导致对人体的损害。那么低剂量、低输注速度、低输注时间条件下,氯胺酮应用于现代精神病治疗又会怎么样呢?
  
  Remerand等人对手术后疼痛的患者输注两种不同剂量的氯胺酮,发现低剂量连续输注氯胺酮与精神病副作用的低发生率有关系。此外,对于精神分裂症患者和正常对照人群,在两项亚麻醉剂量的氯胺酮组合数据研究中,没有发现在输注一段时间后精神病副作用会持续的迹象。
  
  Perry等人的450例患者中涉及到氯胺酮的使用,有9例患者由于出现了精神病副作用而停止了氯胺酮的输注,显然,这个所占比例很小,而且在随访中,没有患者出现持续副作用。
  
  Carpenter等人综合了精神分裂症患者使用亚麻醉剂量氯胺酮的数据,在56例患者中,没有发现氯胺酮的延迟效应,也没有发现精神病的持续上升,但这些患者只是给与了一次氯胺酮的输注。
  
  Cho等人对精神分裂症患者多次给与亚麻醉剂量氯胺酮输注的安全性做了报告,但是输注的量比较小而且输注量之间的差距比较大,并没有发现延迟性和精神病持续的迹象,氯胺酮治疗抑郁症和焦虑症的研究也有类似的结果。
  
  由此看来,一次亚麻醉剂量的氯胺酮输注是安全的,而长时间多次输注氯胺酮会怎样呢?可以确认的是,临床下一步应用将是氯胺酮输注“维持性”的研究,这类似于电休克治疗的维持性。这种使用的安全性尚未知晓,仍需要进一步的仔细监测。
  
  有关氯胺酮的另一个问题是药物成瘾。随着氯胺酮的高度管制,患者不可能很容易的接受氯胺酮治疗。然而,如果患者愿意让医生对其进行每周的氯胺酮输注来防止抑郁症或者焦虑症的复发,这种情况就比较棘手。患者可能要求提高输注的剂量和频率,医生可能不能区分抑郁症和焦虑症真正的复发和潜在的加重,以及是否是药物成瘾。为防止这种问题的发生,医生在使用这种药时最好限制使用剂量和频率。
  
  事实上,Professor E.F.Domino作为发现氯胺酮在人体中影响的临床药理学家,他在最近的一篇社论中指出,氯胺酮是一种需要被“驯服”的“老虎”,现代精神病学应该接受他的警告,并对氯胺酮在下一步的临床研究中谨慎使用。
  
  治疗作用机制的思考
  
  关于氯胺酮治疗抑郁症的神经生物学机制,研究重点放在了谷氨酸系统上。神经递质分为抑制性和兴奋性两种,谷氨酸是人体大脑中主要的兴奋性氨基酸,并且在大脑中广泛分布。谷氨酸参与学习、记忆以及各种突触传导过程。谷氨酸受体分为离子型和代谢型,分别参与到离子通道和G蛋白的耦合。
  
  谷氨酸有3个离子型受体:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)和红藻氨酸盐酸受体。每一个受体都是复杂的,并且由于亚甲基的不同,这些受体存在不同的构象。例如,在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体中,作为抗抑郁药治疗的潜在目标,接受特定刺激的亚单元被称为NR2B,并对其选择性阻滞剂进行了研究。
  
  谷氨酸系统非常复杂,它是由突触前神经元、突触后神经元、胶质细胞三部分组成,后者在其膜上具有氨基酸转运点,以此来阻止氨基酸过多的运作,因为氨基酸的过多运作会导致“兴奋性中毒”。谷氨酸合成、贮存、释放、突触后受体占有率、星形胶质细胞吸收和释放,所有这些可能是谷氨酸系统调节药物的靶点,这个系统也是目前临床药物开发的最新靶点。
  
  临床应用未来方向
  
  对于氯胺酮在精神病领域临床应用的进一步研究,有如下几个途径和建议。首先,可以不再进行更多的对氯胺酮与生理盐水的对照研究,患者很容易区分惰性生理盐水的效果和亚麻醉剂量氯胺酮所产生的效果。
  
  鉴于主要使用“有效安慰剂”作为比较主体,较之氯胺酮和生理盐水疗效之间的明显差异,氯胺酮和咪达唑仑的疗效差异尚未达到这种明显程度。在输注咪达唑仑时,很可能是与其很强的抗焦虑作用有关,这使病人期待更长时间的药效改善。
  
  作为安慰剂,右美托咪的效果似乎比咪达唑仑更好,选择性α-2肾上腺素能受体激动剂在麻醉过程中被用作辅助剂,并且用于重症监护室内病人的镇静剂。它不是一种“精神”药物,因此不会像咪达唑仑一样立即出现直接的抗焦虑或者是使人愉悦的效果。
  
  对于氯胺酮的快速反应应该进行进一步的研究,诸如治疗过程中氯胺酮总的输注剂量、输注速度、输注频率条件的控制,应该分析这些条件是否可以强化疗效。鼻内或肌肉制剂的使用明显会更加方便,应该对此作进一步的研究。对于两种氯胺酮异构体的疗效差异也应该作进一步的深入研究。
  
  预防氯胺酮用药后的复发率是目前其用于临床治疗精神病主要的问题。从随访研究中可以看出使用氯胺酮治疗精神病的复发率很高,下一步的研究是持续性氯胺酮输注的使用,其用于电休克治疗似乎可以维持一周左右的疗效。需要对其延迟现象保持警惕,尤其是氯胺酮持续性治疗所产生的药物成瘾副作用。
  
  同时值得建议的是,在氯胺酮治疗精神疾病的应用中,氯胺酮不应仅仅被称作“天东门氨酸阻断剂”。使用这个词的前提是氯胺酮的作用机制已被知晓,且排除其它生物学心理学机制。的确,有许多其它具有天东门氨酸受体拮抗特性的化合物,它们并不能有效的抗抑郁,如利鲁唑,美金刚,美沙芬,金刚烷胺和乙醇。
  
  氯胺酮另一个值的探究的方向是氯胺酮改善的是抑郁症或者焦虑症的哪一个症状。目前,应用氯胺酮治疗的患者类型均是慢性、难治性、非精神病患者。氯胺酮对急性抑郁症或复发性抑郁症是否具有疗效尚未知晓。如果没有疗效,这将是研究这两种类型抑郁症病理生理学差异的机会。此外,氯胺酮不会诱发躁狂,是否也能有效地治疗躁狂呢?
  
  总之,不管是作为一种潜在的临床治疗药物,还是作为探究谷氨酸作用机制的生物药剂,氯胺酮都引起了人们的极大兴趣。虽然短期的研究确实显示出了一些疗效,但在氯胺酮可以被常规使用前,需要收集更多的数据来实现它的长期应用。事实上,一些着名的精神科医生已经建议,在更多的数据发布之前,不要滥用氯胺酮。临床医生应该听取这些建议,宣布精神病学制服了氯胺酮尚不成熟。
  
  文献索引
  
  Keith G. Rasmussen. Has psychiatry tamed the “ketamine tiger?” Considerations on its use for depression and anxiety. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2015.01.002
[责任编辑]杜新忠
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