氯胺酮
柳叶刀子刊：氯胺酮治疗抑郁症有哪些副作用？
2017-07-31 21:20:07
来自：医脉通
作者：杜新忠转
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近日，发表于《柳叶刀精神病学》的一项研究首次对氯胺酮治疗抑郁症（急性用药、长期用药）的安全性进行了系统回顾。
概述
据统计，抑郁症影响着全球约3.5亿人。而目前针对单胺系统的抗抑郁药仅能对50%的抑郁症患者产生疗效，而难治性抑郁症患者对此类抗抑郁药的应答率更低。且此类抗抑郁药的起效时间较长，需3-4周。因此，治疗抑郁症急需有效性更好且起效更快的药物，氯胺酮则成为最有潜力的候选。
评估此副作用的必要性
大多数研究证明了氯胺酮治疗抑郁症的有效性，但由于用药周期较短、用药剂量有限、且样本量较少，因此无法客观反映其用药安全性。仅有少数随机对照研究系统地全面评估了氯胺酮的有效性、安全性、耐受性以及滥用潜力，而其中大多也仅是针对单次用药的研究。
氯胺酮应用于其他疾病（慢性疼痛）的副作用已被发现，如尿道症状、肝毒性、认知改变以及潜在的药物依赖风险。关于其抗抑郁疗效，氯胺酮的关注度逐渐升高，临床和学术研究中，重复给药的机会也逐渐增多，因此，系统地评估急性和长期使用氯胺酮治疗抑郁症的安全性是十分必要的。
研究概况
研究人员从MEDLINE、PubMed、PsycINFO、Cochrane等数据库（1999年1月1日至2016年12月30日）的相关研究中纳入了60项研究，涉及899名诊断为单相或双相抑郁症的成年患者，且均已接受过单次或多次的氯胺酮治疗。各研究均记录了抑郁状态的变化以作为临床转归的评估标准。
研究人员通过回顾分析各项研究中的不良反应事件以评估氯胺酮的潜在副作用，并将副作用分为精神病性、拟精神病性、心血管系统、神经系统（包括认知）以及其他类型副作用。
研究结果
▲ 将60项研究的研究类型和研究设计统计如下，大多数研究没有设置对照组和安慰组。
60项研究的研究类型和研究设计汇总
（Brooke Short，2017）
▲ 55项（92%）研究报告了氯胺酮急性期用药的副作用；24项（40%）研究报告了多次用药的副作用；12项（20%）研究报告了长期用药的副作用。如下图所示：
氯胺酮在不同用药情况下的副作用报告
（Brooke Short，2017）
汇总：氯胺酮治疗抑郁症的副作用
1. 精神病性副作用
23项（38%）研究报告了氯胺酮的精神病性副作用。
氯胺酮精神病性副作用在急性期用药情况下最常见的症状是焦虑，其次是激越或易怒、欣快感或情绪高涨、妄想或出现奇怪想法、惊恐、淡漠。较为少见的症状是解离（dissociation，指在记忆、自我意识或认知功能上的崩解）、情感迟钝、精神病性障碍、情绪不稳、渴望被关注、思维形式障碍（formal-thought disorder）。仅5项（8%）研究没有报告精神病性障碍或躁狂。
在出现氯胺酮精神病性副作用的病例中，导致患者停药而退出研究的原因最常见的是情绪恶化（12例），其次是焦虑（6例）、自杀观念（5例）；较为少见的原因是惊恐发作（2例）、易怒（1例）。
2. 拟精神病性副作用
43项（72%）研究报告了氯胺酮的拟精神病性副作用。
氯胺酮最常见的拟精神病性副作用是解离（dissociation）、其次是感知紊乱（perceptualdisturbance）、感觉异常、现实感丧失、幻觉、自我感丧失（depersonalisation）。氯胺酮在长期用药的情况下没有拟精神病性副作用的报告。但是大多数研究对拟精神病性副作用的观察时限过短（仅为用药后的4个小时之内）。仅5项（8%）研究没有报告拟精神病性副作用。
在出现氯胺酮拟精神病性副作用的病例中，唯一导致患者停药而退出研究的原因是解离（2例）。
与其他给药途径（口服、皮下注射、肌肉注射）相比，静脉注射引起氯胺酮拟精神病性副作用的病例数更多（72% vs. 36%）。
3. 心血管系统
23项（38%）研究报告了心血管系统的急性病变，最常见的症状为血压升高、心率增快，其他还包括心悸、心律不齐、胸痛、胸闷、胸部压迫感、立位时头晕或血压及心率下降。大多数心血管系统副作用的报告发生于静脉给药途中或在静脉给药之后立刻发生。一般来说，上述症状在给药后90min之内可缓解。
5例患者因氯胺酮心血管系统副作用而停药并退出研究。
4. 神经系统
最常见的神经系统副作用是头痛、头晕，较少见的症状是镇静、嗜睡、晕厥（faintness）或眩晕、协调性差或姿势不稳、震颤或不自主运动。大多数研究报告的神经系统副作用均为短期效应。
认知副作用包括记忆力差或记忆丧失、注意力难以集中、混乱（confusion）、认知损害或智能下降。同样，认知副作用也仅为短期效应。
5. 其他
23项（54%）研究（大多为静脉给药）报告了氯胺酮的其他副作用，主要与胃肠道、眼、呼吸系统及泌尿系统有关。最常见的症状为视力模糊、恶心，较为少见的症状为失眠或睡眠障碍、体力下降、全身不适、疲乏、躁动、口感、呕吐、哭泣或流泪。
仅5项研究报告了氯胺酮的泌尿系统副作用。7项研究对受试者进行了肝功能检测，其中2项研究报告了使用氯胺酮后的肝功异常。仅2项研究对氯胺酮的药物依赖和滥用进行了调查。
仅少数研究监测了急性治疗期后副作用，因此，长期用药的副作用还有待明确。
各研究报告中氯胺酮的不同副作用统计
（Brooke Short，2017）
讨论
该研究对既往有关“氯胺酮治疗抑郁症”的研究进行了系统回顾，旨在明确其药物副作用，并分析副作用在单次用药（急性用药）和多次用药（多次用药、长期用药）之间是否存在差异。然而，由于缺乏多次用药和长期用药的数据，本项系统回顾仅能明确氯胺酮急性（单次）用药时的副作用。
▲ 关于对氯胺酮治疗抑郁症副作用的统计，主要分析结果如下：
1. 氯胺酮在急性用药（单次）时的副作用更为常见；
2. 大多数副作用报告都发生于静脉给药途径；
3. 大多数副作用立即发生于急性（单次）用药后；
4. 最常见的副作用为头痛、头晕、解离、血压升高、视力模糊；
5. 大多数副作用在用药后的短期内可得以缓解；
6. 精神病性副作用较为显着，最常见的症状是焦虑。
另外，研究指出，各项研究对氯胺酮副作用的评估、监测和报告尚显不足，且多数研究对副作用的评估都仅来自被动监测。
总结
大量证据显示，氯胺酮是抑郁症、尤其是难治性抑郁症的潜力治疗药物。本项系统回顾表明，氯胺酮治疗抑郁症在急性（单次）用药时的副作用比较常见，尽管多数症状是短暂且能够自行缓解的。
氯胺酮用于治疗慢性疼痛或精神疾病时，大剂量或重复用药均可能导致潜在、严重或持续的毒性作用，包括泌尿系统、肝功能、认知功能副作用以及药物滥用。但是，在本项系统回顾中，由于数据不足，氯胺酮治疗抑郁症时，多次用药、重复用药及长期用药的副作用还不明确。
文献索引：Brooke Short, et al. Side-e?ects associated with ketamine use indepression: a systematic review. Lancet Psychiatry 2017. Published Online. July27, 2017.
[责任编辑]杜新忠